Evolutsioonilised ravimeetodid: uus strateegia vähi raviks matemaatilise modelleerimise abil

Vähk tekitab märkimisväärseid probleeme resistentsuse tekke ja võimaliku retsidiivi tõttu. Resistentsus võib tekkida vähirakkude püsivatest geneetilistest muutustest või ravi põhjustatud mittegeneetilistest muutustest vähirakkude käitumises. Standardne vähiravi hõlmab tavaliselt ravimi maksimaalse talutava annuse kasutamist ravimitundlike rakkude tõhusaks hävitamiseks. See lähenemisviis aga ebaõnnestub pikas perspektiivis sageli, sest ravimiresistentsed vähirakud võivad kiiremini kasvada, kui kõik ravimitundlikud rakud on hävinud.

Evolutsiooniline raviviis, mida nimetatakse adaptiivseks raviks, kohandab raviannuseid või -katkestusi vastavalt patsiendi individuaalsetele reaktsioonidele. Adaptiivse ravi eesmärk on säilitada piisav arv tundlikke rakke, et kontrollida resistentsete rakkude kasvu. Hiljutised uuringud ja kliinilised katsetused on näidanud, et adaptiivne ravi võib resistentsuse teket edasi lükata tõhusamalt kui standardravi.

Iga patsiendi annuse ja ravikatkestuste määramine on keeruline, sest vähk on keeruline arenev süsteem ja iga patsient on ainulaadne. Matemaatilised mudelid aitavad selliste individuaalsete ravistrateegiate väljatöötamisel. Tõepoolest, on välja töötatud mitu matemaatilist mudelit, et uurida erinevate ravistrateegiate mõju patsientide tulemustele. Olemasolevad matemaatilised mudelid ignoreerivad aga sageli vähirakkude omandatud resistentsuse ja plastilisuse mõju. „Omandatud resistentsus” hõlmab mitmesuguseid resistentsuse tüüpe, mis tekivad sageli geneetiliste muutuste tõttu. „Rakuline plastilisus” viitab vähirakkude võimele muuta oma fenotüüpi vastusena muutustele oma mikrokeskkonnas, näiteks raviannuse kõikumistele või ravi katkestamisele.

Korea Täiustatud Teaduse ja Tehnoloogia Instituudi (KIST, direktor Oh Sang-rok) looduslike toodete informaatika uuringute keskuse dr Kim Eunjungi juhitud uurimisrühm töötas välja teoreetilise aluse vähiravi strateegiatele, mis arvestavad kasvaja evolutsiooni. Nad töötasid välja matemaatilise mudeli kasvaja evolutsiooni ennustamiseks, võttes arvesse vähirakkude resistentsuse omandamist ja nende võimet muuta fenotüübilist käitumist (plastilisust) ravi ajal. Nende mudeli analüüs näitas efektiivse annustamisakna olemasolu tingimusi – annuste vahemikku, mis suudab säilitada kasvaja mahu tasakaalupunktis, kus kasvaja maht jääb muutumatuks ja stabiilseks.

Mõnede plastilisusega kasvajate puhul aitavad ravi katkestamised vähirakkudel taas tundlikuks muutuda, ühinedes teiste tundlike rakkudega resistentsete rakkude kasvu pärssimiseks. Uurimisrühm pakkus välja evolutsioonilise doseerimisravi, mis hõlmab ravi tsüklites, mis koosnevad ravi katkestamisest, minimaalsest efektiivsest annusest ja maksimaalsest talutavast annusest. Ravi katkestamine võimaldab plastilistel vähirakkudel taastada tundlikkuse, mille järel rakendatakse minimaalset efektiivset annust kasvaja mahu kontrollimiseks. Seejärel manustatakse maksimaalset talutavat annust, et kasvaja suurust veelgi vähendada. See doseerimistsükkel kontrollib kasvaja mahtu tõhusalt hallatava tasemeni. Kavandatud strateegiate numbrilised simulatsioonid melanoomiga patsiendil illustreerivad neid tulemusi veelgi. Tulemused näitavad, et evolutsiooniline doseerimine võib suunata kasvaja dünaamikat, hoides kasvaja suurust alla vastuvõetava taseme.

Välja töötatud matemaatiline mudel suudab ennustada vähiravi kandidaatide efektiivset annusvahemikku enne kliinilisi uuringuid. See aitab määrata uute ravimeetodite vähivastast toimet ja tuvastada iga ravimi efektiivse annusvahemiku. Lisaks hõlbustab mudel personaalsete vähiravi strateegiate väljatöötamist, võttes arvesse iga patsiendi kasvaja evolutsioonilist dünaamikat ravi ajal.

Tsitaat: „Käesolevas uuringus rõhutasime vähirakkude fenotüübilise plastilisuse rolli kasvajakoormuse hallatavuse parandamisel, kasutades tsüklilisi evolutsioonilise ravi annuseid,“ ütles dr Kim Yunjung Korea Teadus- ja Tehnoloogiainstituudi Looduslike Toodete Informaatika Uurimiskeskusest.

Ta mainis ka plaane kasutada matemaatilist mudelit looduslikest saadustest saadud potentsiaalsete vähivastaste ravimite loomkatsete ja kliiniliste uuringute kavandamiseks, eesmärgiga kehtestada annustamisskeemid, mis kontrollivad tõhusalt kasvajakoormust.

Uuringu tulemused avaldati ajakirjas ScienceDirect.