Seriin võrkkesta "diabeetiliste" veresoonte vastu: mida uuring näitas

Harvardi/Bostoni Lastehaigla töörühma ajakirjas Theranostics avaldatud artiklis leiti, et tavalise aminohappe seriini lisamine pärssis oluliselt veresoonte ebanormaalset proliferatsiooni võrkkestas (neovaskularisatsiooni) klassikalises hüpoksilise retinopaatia hiiremudelis. See „ebanormaalne” veresoonte moodustumine on enneaegse retinopaatia ja proliferatiivse diabeetilise retinopaatia aluseks, mis on kaks peamist nägemiskaotuse põhjust.

Idee lühidalt

Hüpoksia ajal kogevad fotoretseptorid energianälga ja saadavad signaali „rohkemate veresoonte ehitamiseks“ – selle tulemuseks on palju hapraid ja lekkivaid kapillaare. Autorid testisid, kas see patoloogiline reaktsioon nõrgeneks, kui võrkkesta toidetaks seriiniga (üksikute süsinikurühmade metabolismi võtmeaminohape ja mitmete lipiidide eelkäija). Vastus on jah ja üsna veenvalt.

Mida nad täpselt tegid?

• Kasutati hapnikust indutseeritud retinopaatia (OIR) mudelit: vastsündinud hiiri hoiti 75% O₂ keskkonnas ja seejärel viidi õhku – see põhjustab „lainelise“ surma ja seejärel võrkkesta hüpoksiat, mille neovaskularisatsiooni haripunkt on 17. elupäeval.
• Seriini manustati süsteemselt (intraperitoneaalselt või suu kaudu) suhtelise hüpoksia perioodil. Emasid pandi eraldi madala seriini/glütsiini sisaldusega dieedile, et näha vastupidist efekti.
• Rühmi võrreldi neovaskularisatsiooni ja "vereta" tsoonide pindala järgi ning viidi läbi võrkkesta "multi-oomiline" analüüs: metaboloomika, lipiidide, proteoomika, scRNA-seq. Lisaks farmakoloogia: nad blokeerisid rasvhapete (etomoksiir/malonüül-CoA) ja mitokondriaalse ATP süntaasi (oligomütsiin) β-oksüdatsiooni, et kontrollida, mille kaudu seriin toimib.

Peamised tulemused

• Vähem patoloogilisi veresooni. Seriin vähendas oluliselt neovaskularisatsiooni pinda; samas kui seriini/glütsiini puudus ema toidus seda vastupidi suurendas.
• Loo keskmes on energia. Seriini mõju kadus, kui rasvade oksüdatsioon (FAO) või oksüdatiivne fosforüülimine (OXPHOS) pärsiti. See tähendab, et kaitse sõltub mitokondritest. Proteoomikas suureneb OXPHOS-valkude hulk; transkriptoomikas suureneb "hingamisteede" geenide hulk ja väheneb proangiogeensete signaalide hulk varda fotoretseptorite klastris.
• Lipiidide jälg. Fosfatidüülkoliinid, kõige levinum membraanfosfolipiidide klass, on võrkkestas suurenenud, mis on loogiline kudede puhul, millel on tohutu membraanide (fotoretseptorite) vahetus.
• Kandidaatmediaator: HMGB1 on identifitseeritud kui võimalik sõlmeregulaator, mille kaudu seriin summutab hüpoksia ajal proangiogeenseid signaale.

Miks see oluline on?

Tänapäeva „rasked“ ravimeetodid – laser- ja VEGF-vastased süstid – päästavad nägemise, kuid neil on piirangud ja potentsiaalsed riskid, eriti imikutel. Lihtne toitumisstrateegia, mis on suunatud võrkkesta neuronaalsele metabolismile, võiks olla õrn täiendus või „sillaks“ ravimeetodite vahel. Inimeste vaatlusandmed on kaudselt kooskõlas: madal seriini tase on seotud kollatähni neovaskularisatsiooniga ning seriini/glütsiini raja remodelleerumist on kirjeldatud ROP-i ja diabeetilise retinopaatia korral. See töö lisab põhjusliku seose, ehkki mudelis.

Olge ettevaatlikud: need on praegu hiired

• OIR on mudel, mitte inimese haiguste täielik koopia; seriini annuste otsest "tõlkimist" inimestele ei saa teha.
• Süsteemne aminohapete lisamine ei ole „kahjutu vitamiin”: teatud tingimustel võivad aminohapete liigsus/ainevahetuslikud nihked põhjustada kõrvaltoimeid.
• Vaja on kliinilisi uuringuid: ohutusrežiimid, efektiivsuse aknad (enneaegsetel vs täiskasvanutel diabeetilise retinopaatia korral), kombinatsioon anti-VEGF-iga ja mõju veresoonte remodelleerumisele algtasemel.

Mis edasi saab?

Järgmised loogilised sammud on väikesed kliinilised pilootprojektid mitokondriaalse funktsiooni/võrkkesta lipiidide profiili biomarkeritega, seriini testimine koos olemasolevate ravimeetoditega ja täpsete „molekulaarsete nuppude“ (sama HMGB1) leidmine sihipäraseks sekkumiseks ilma süsteemse aminohapete koormuseta.