Kroonilised infektsioonid sihtmärgiks: kas mikroob võib põhjustada Alzheimeri tõbe?

Randy Brutkiewiczi juhitud teadlased on avaldanud ajakirjas Trends in Neurosciences ülevaate, mis pakub selged kriteeriumid ja tegevuskava, et teha kindlaks, kas kroonilised infektsioonid võivad tegelikult Alzheimeri tõbe (AT) põhjustada. Artikkel pealkirjaga „Mida oleks vaja tõestada, et krooniline infektsioon on Alzheimeri tõve põhjuslik tegur?“ vastab kaua arutatud küsimusele: kas mikroobide ja AT vahelised seosed on piisavad, et jõuda tõestatud põhjusliku seose tasemeni?

Miks see oluline on?

Viimaste aastakümnete jooksul on kogunenud arvukalt tähelepanekuid erinevate mikroorganismide avastamise kohta Alzheimeri tõvega patsientide ajus: herpes simplex viirused (HSV-1), bakteriaalne patogeen Porphyromonas gingivalis suuõõnest, seened ja teised. Kuid seni pole ükski hüpotees tõestatud staatust saavutanud - peamiselt kindlate epidemioloogiliste ja eksperimentaalsete andmete puudumise tõttu.

Kavandatud tõenduskriteeriumid

Autorid kohandavad Kochi klassikalisi postulaate neurodegeneratiivsete haiguste tänapäeva reaalsusega ja pakuvad välja kuueetapilise tegevuskava:

1. Kindel seos
   ― Suurte kohortide valik, kus mikroorganismi esinemine KNS-is (biopsia või biomarkerite abil) korreleerub usaldusväärselt Alzheimeri tõve algstaadiumiga.

2. Ajaseeriad
   – pikaajalised prospektiivsed uuringud, mis näitavad, et ajurakkude või perifeersete veresoonte infektsioonid eelnevad kognitiivsele langusele.

3. Bioloogiline mehhanism
   – selge kirjeldus sellest, kuidas konkreetne patogeen käivitab Alzheimeri tõve patoloogilised kaskaadid: β-amüloidi agregatsioon, tau-valgu fosforüülimine, krooniline neuroinflammatsioon.

4. Eksperimentaalne verifitseerimine
   ― In vivo reproduktiivmudelid (nt transgeensed hiired), kus patogeeni inokuleerimine põhjustab Alzheimeri tõvele sarnaseid muutusi ja käitumishäireid.

5. Patoloogia pöörduvus
   – prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes infektsioonivastased või vaktsiinilised sekkumised, mis ennetavad või osaliselt tagasi pööravad Alzheimeri tõve patoloogia arengut.

6. Üldistatavus
   – mitmekeskuselised randomiseeritud uuringud erinevate populatsioonide ja erinevate infektsiooniteedega (nasaalne, hematogeenne, perifeerne) peaksid andma võrreldavaid tulemusi.

Peamised väljakutsed

• Kaasatud võivad olla mitmed potentsiaalsed patogeenid: HSV-1, P. gingivalis, spetsiifilised seened ja isegi „mikroobsed kvartetid“.
• Infektsiooni vormid: latentne püsivus neuronites vs. perifeerne krooniline infektsioon, mis tungib KNS-i.
• Mõõdikud ja biomarkerid: Vaja on standardiseeritud meetodeid patogeenide tuvastamiseks ajukoes, tserebrospinaalvedelikus ja veres, samuti usaldusväärseid neurokuvamisandmeid.

Autorite avaldused

„Me ei eita vananemise, geneetika ja ainevahetuse olulist rolli Alzheimeri tõve puhul,“ rõhutab Randy Brutkiewicz. „Kuid selleks, et nakkushaiguste hüpotees saavutaks tõestatud staatuse, on vaja epidemioloogilise ja eksperimentaalse baasi tõsist tugevdamist.“

„Peamine eesmärk on koondada neuroloogid, mikrobioloogid ja arstid, et töötada välja ranged ja reprodutseeritavad protokollid ja tõenduskriteeriumid,“ lisab ülevaate kaasautor Wei Cao.

Autorid toovad esile järgmised peamised järeldused ja soovitused:

• Vajadus prospektiivsete kohortide järele
  „Ainult pikaajalised uuringud, mis jälgivad infektsiooni ammu enne dementsuse kliinilisi ilminguid, suudavad kindlaks teha ajalise seose infektsiooni ja Alzheimeri tõve vahel,“ märgib Randy Brutkiewicz.

• Keskendutakse bioloogilistele mehhanismidele
  „Oluline on täpselt mõista, kuidas patogeenid β-amüloidi agregatsiooni ja tau fosforüülimist käivitavad – ilma selge mehhanismita jääb igasugune seos vaid korrelatiivseks,“ lisab Wei Cao.

• Loommudelite kontrollimine
  „Standardiseeritud in vivo mudeleid on vaja juhtudel, kui konkreetse patogeeni inokuleerimine tekitab Alzheimeri tõve patoloogiat ja kognitiivseid häireid,“ rõhutab Julia Kim.

• Sekkumiste kliinilised uuringud
  „Kui nakkuslik roll kinnitust leiab, oleks järgmine samm vaktsiinide või antimikroobsete ainete testimine Alzheimeri tõve ennetamiseks või progresseerumise aeglustamiseks,“ järeldab kaasautor Maria Ramos.

See ülevaade annab selge tegevuskava mikroobide rolli testimiseks Alzheimeri tõves, kutsudes teadusringkondi üles koordineerima multidistsiplinaarseid uurimistöid. Kui nakkushüpotees leiab kinnitust, võib see radikaalselt muuta Alzheimeri tõve ennetamise ja ravi lähenemisviise, alates krooniliste infektsioonide varajasest sõeluuringust kuni infektsioonivastaste ravimeetodite ja vaktsiinide väljatöötamiseni.