Liitiumipuudus ja Alzheimeri tõve teke: mis leiti ja miks see on oluline

Hiirte ajus kiirendab nende enda liitiumi puudus (mitte tablettides sisalduv liitium, vaid aine, mis organismis väikestes kogustes ringleb) Alzheimeri tõve peamisi tunnuseid – rohkem amüloidi ja fosfo-tau'd, põletikulised mikrogliiad ja astrotsüüdid, sünapside, aksonite ja müeliini kadu ning mälukaotus. Selle „endo-liitiumi“ asendamine väikeste annustega spetsiaalse vormiga, mida nimetatakse liitiumorotaadiks, ennetab ja isegi osaliselt pöörab need muutused Alzheimeri tõve mudelites ja vananevatel tervetel hiirtel tagasi. Mehaaniliselt toimub osa toimest kinaasi GSK3β pärssimise kaudu, mis on pikka aega olnud seotud haiguse patogeneesiga. Uuring avaldati ajakirjas Nature.

Mida teadlased täpselt tegid?

• Hiirte toidus oli liitiumivaegus, nii et nende ajukoore liitiumitase langes ~50%. Selle tulemusel kiirenesid loomadel Alzheimeri tõve sarnased protsessid: amüloidnaastud, fosfo-tau, neuroinflammatsioon, sünapside/müeliini kadu ja kognitiivse võimekuse langus. Mõned neist mõjudest olid seotud GSK3β aktiveerimisega.
• Nad viisid läbi ühetuumalise RNA järjestuse (sisuliselt "skaneerisid" nad geeniaktiivsust ajurakkude tüüpide kaupa) ja nägid, et liitiumipuuduse korral kattuvad transkriptoomilised nihked paljudes rakupopulatsioonides Alzheimeri tõvega.
• Nad proovisid liitiumorotaati (LiO), orgaanilist liitiumisoola, mis kleepub amüloidile väiksema tõenäosusega kui tavaline liitiumkarbonaat (LiC). Madalates annustes, mis hoidsid liitiumi taseme „loomulikus“ vahemikus, ennetas ja/või pööras LiO Alzheimeri tõvega hiirtel patoloogiat ja mälukaotust ning vähendas vanusega seotud põletikku normaalsetel hiirtel.

Miks just "orostat"?

On üks vana idee: liitium aitab neurodegeneratsiooni korral (see on ka psühhiaatriline ravim). Praktikas põrkub kliinilise liitiumkarbonaadiga sageli kaks probleemi:

1. Toksilisus farmakoloogiliste annuste korral (neerud, kilpnääre).
2. Amüloidiga ajus näib karbonaadist pärinev liitium olevat naastudesse lõksus ja suudab vähem ülejäänud koesse jõuda.

Autorid näitasid füüsikalis-keemilisi erinevusi: orgaanilistel sooladel (sealhulgas Li2O2-l) on madalam juhtivus/ionisatsioon ja need seonduvad vähem Aβ-oligomeeridega, mistõttu nad vähem tõenäoliselt naastudesse "kinni jäävad" → kahjustamata koes on rohkem liitiumi saadaval. Hiirte mikrosondide kaardistamisel andis Li2O2 madalama "naastu/mittenaastu" suhte ja kõrgema liitiumitaseme hipokampuse tervetes osades võrreldes Li2C-ga.

Mis täpselt hiirtel paranes?

• Vähem amüloidi ja fosfo-tau'd, rohkem postsünaptilist valku PSD-95.
• Parem müeliin ja rohkem oligodendrotsüüte mõhnkehas.
• Vähem aktiveeritud mikrogliia ja astrotsüüte (Iba1, GFAP), madalam põletikku soodustavate tsütokiinide (IL-6, IL-1β) tase.
• Mikroglia rakud olid Aβ püüdmisel ja kasutamisel aktiivsemad (nii in vivo vanadel hiirtel kui ka rakupõhistes testides).
• Mälu taastus isegi siis, kui Li2O2-ravi alustati amüloidpatoloogia hilisemas staadiumis (Morrise veelabürindi test), ilma üldise aktiivsuse/ärevuse muutusteta.

Molekulaarsel tasandil vähendas Li2O2 GSK3β aktiivsust (sealhulgas fosforüülitud aktiivset vormi) ja suurendas tuuma-β-kateniini, mis on eeldatavad markerid raja inhibeerimiseks, mille kaudu liitium võib mõjutada tau ja plastilisust.

Kuidas see inimestega seostub?

• Töö näitab, et liitiumi homöostaas ei ole väike asi: selle häirimine võib olla Alzheimeri tõve patogeneesi varajane lüli (vähemalt mudelites). Asendusravi "mikrodoosiga" sooladega, mis mööduvad amüloidist, näib olevat paljulubav ennetav või terapeutiline lähenemisviis – jällegi:mudelites.
• Tähtis: see ei puuduta liitiumilisandite joomist. Madalad, looduslike annustega võrreldavad annused toimisid hiirtel; ohutus/efektiivsus inimestel ei ole tõestatud. Klassikaline karbonaat terapeutilistes kontsentratsioonides on erinev annus ja riskid (neerud, kilpnääre) ning orotaat on erinev sool ja selle kineetikat/ohutust pikaajalisel kasutamisel eakatel ei ole kliiniliselt uuritud.

Piirangud ja mis edasi saab

• See on hiirte uuring + hiire tuumade sekveneerimine; sarnaseid leide tuleb inimestel kinnitada.
• Autorid valisid annused ja raviskeemid hoolikalt. Neid ei saa kliinikusse "olemasoleval kujul" üle kanda: vaja on I–III faasi uuringuid, ranget ohutusmonitooringut (elektrolüüdid, neerud, kilpnääre) ja liitiumi jaotumise biomarkereid ajus.
• Huvitavad küsimused tulevikuks:
  • Kas on võimalik jälgida "aju liitiumi" mitteinvasiivselt?
  • Kas see lähenemine toimib juba kerge kognitiivse kahjustuse korral?
  • Kas see aitab teiste "amüloidi" seisundite või traumajärgsete mikrogliia muutuste korral?
  • Kas on olemas geneetilisi/metaboolseid tegureid, mis mõjutavad liitiumi homöostaasi?

Kokkuvõte

Töö liigub õrnalt idee poole: lisaks amüloidile ja tau-valgule võivad ka aju elementide koostise (liitium!) mikroskoopilised nihked haiguse kulgu oluliselt muuta. Ja kui on võimalik taastada „õige“ liitiumitaust mõõdetud ja ohutul viisil – eriti sooladega, mis ei kleepu naastude külge –, võib see kujuneda uueks Alzheimeri tõve ennetamise ja ravi meetodiks. Praegu on see ilus ja loomade peal tõestatud lugu – aga piisavalt tugev, et see ka inimestele üle kanduks.