Membraankolesterool: uus sihtmärk kolorektaalvähi ravis

Kolorektaalset vähki (CRC) seostatakse sageli APC supressorgeeni mutatsioonidega, mis viib Wnt signaaliülekande kontrollimatu aktiveerumiseni ja kasvaja kasvuni. Uues ülevaates ajakirjas Trends in Pharmacological Sciences kirjeldavad Cho jt, kuidas APC defektid põhjustavad vaba kolesterooli kogunemist rakumembraanile, mis lipiidide kaksikkihi füüsikalis-keemiliste omaduste muutmise kaudu tugevdab Wnt signaaliülekannet peamise mediaatori Disheveled (Dvl) ja transkriptor β-kateniini kaudu.

Mis toimub membraani tasandil?

1. Kolesterooli reguleerimine APC poolt

   • Normaalne APC osaleb membraankolesterooli endotsütoosis ja kasutamises, säilitades selle optimaalse taseme.

   • APC muteerumisel see kontroll häirub ja liigne vaba kolesterool koguneb membraani teatud piirkondadesse.

2. Membraanide tihendamine ja Dvl lokaliseerimine

   • Kolesterooli suurenenud osakaal muudab membraani jäigemaks ja soodustab mikrodomeenide klastrite moodustumist, kus asuvad Wnt-retseptori sidumissaidid.

   • Dvl, Wnt raja keskne adapter, seostub tihedalt nende domeenidega, mis suurendab selle signaaliülekannet β-kateniinile.

3. Aktiveeritud transduktsioon

   • Dvl pikaajaline aktiveerimine suurendab tsütosoolse β-kateniini taset, selle translokatsiooni tuuma ja proliferatiivse transkriptsiooni algust, mis stimuleerib vähirakkude kasvu ja ellujäämist.

Eksperimentaalsed tõendid ja terapeutilised strateegiad

• Organoidid ja rakuliinid: Spetsiifiliste kolesterooli müüvate ligandide või membraanistabilisaatoritega töödeldes täheldasime Dvl-klastrite vähenemist, β-kateniini aktiivsuse langust ja CRC organoidide kasvu pärssimist.
• Hiiremudelid: Kolesterooli membraani mikrodomeenidest välja tõrjuvate ravimite süsteemne või lokaalne manustamine aeglustas kasvaja progresseerumist 40–60% ilma olulise toksilisuseta normaalsetele kudedele.

Uue lähenemisviisi eelised

1. β-kateniini otsese sihtimise asemel
   asendatakse populaarsed, kuid raskesti ligipääsetavad rakusisesed onkoproteiinid membraankolesterooliga, mis on kergemini ligipääsetav sihtmärk.

2. Kõrge selektiivsus
   – tänu lokaalsele manustamisele (hüdrogeelid, liposoomid) on võimalik piirata ravimite toimet kasvaja piirkonnas, vältides süsteemseid toimeid.

3. Ümberpositsioneerimine
   – paljud statiinilaadsed ja membraani stabiliseerivad ühendid on juba teiste näidustuste jaoks heaks kiidetud ja neid saab kolorektaalse vähi kliinikus kiiresti testida.

Autorite tsitaadid

„APC kadumine ei ole mitte ainult Wnt raja molekulaarne lapsepõlveviga, vaid ka membraaninähtus: liigne vaba kolesterool seab lipiidide kaksikkihi jäikuse ja suurendab Dvl lokaalset aktivatsiooni,“ selgitab ülevaate vanem autor A. Erazo-Oliveras.

„Membraani kolesterooli sihtimine avab uue võimaluse CRC täppisraviks: membraani koostist on palju lihtsam segada kui β-kateniini tuuma otsida,“ lisab V. Cho.

Järgmised sammud

• Kliinilised uuringud: kolesterooli modulaatorite I/II faas kombinatsioonis keemiaravi ja immunoteraapiaga.
• Ravi individualiseerimine: patsientide stratifitseerimine APC mutatsiooni ja membraani kolesterooli staatuse järgi maksimaalse kasu saavutamiseks.
• Ohutuse jälgimine: pikaajalise kolesterooli modulatsiooni mõju uurimine teiste kudede funktsioonidele.

See avastus mitte ainult ei selgita Wnt-i aktiveerimise uut mehhanistlikku aspekti kolorektaalvähis, vaid sillutab teed ka "membraaniteraapiale", kus kolesteroolist saab kasvaja Achilleuse kand.