Munarakkude mitokondriaalsed mutatsioonid ei akumuleeru vanusega

On juba ammu teada, et mitokondriaalse DNA (mtDNA) mutatsioonide arv inimese kudedes suureneb vanusega. Aga mis juhtub munarakkudes, mis on mtDNA järgmisele põlvkonnale edastamise võtmerakud? Science Advances'i uus töö näitab, et inimestel ei ole munarakkudes vanusega seotud mtDNA mutatsioonide suurenemist, samas kui veres ja süljes mutatsioonid suurenevad. Lisaks näitavad munarakud alleelisagedusel põhineva puhastava valiku märke, mis "pühkib välja" potentsiaalselt kahjulikud muutused.

Uurimismeetodid

Teadlased sekveneerisid mtDNA-d üksikutes munarakkudes: analüüsiti 80 munarakku 22 naiselt vanuses ~20–42 aastat ja tulemusi võrreldi samade osalejate verest ja süljest võetud mtDNA-ga. Nad hindasid heteroplasmiat (mtDNA mutantsete koopiate osakaalu) ja mutatsioonide jaotust genoomis, et tuvastada selektsiooni märke – peamiselt funktsionaalselt kriitilistes piirkondades esinevate kõrgsagedusmutatsioonide defitsiiti.

Peamised tulemused

• Munarakkudes vanusega seotud trendi ei täheldatud. Erinevalt verest ja süljest, kus mtDNA mutatsioonide määr vanusega suurenes (umbes kolmandiku võrra), ei tuvastatud inimese munarakkudes suurenemist.
• Alleeli sageduse valik. Munarakkudes esinevad kõrgsageduslikud mutatsioonid funktsionaalselt olulistes mtDNA piirkondades harvemini, kui juhuslikult arvata võiks; madalsageduslikud mutatsioonid on ühtlasemalt jaotunud, mis on märk puhastava valiku toimimisest.
• Kontrast somaatiliste kudedega: samade naiste veres/süljes suurenevad mutatsioonid vanusega, mis rõhutab, et reproduktiivliini kaitsevad kvaliteedikontrolli mehhanismid, erinevalt somaatilistest rakkudest.

Tõlgendamine ja kliinilised järeldused

See töö kinnitab ideed, et inimese emaslooma iduliinis on bioloogilised tõkked ohtlike mitokondriaalsete variantide kuhjumise vastu, mis tõenäoliselt tulenevad pudelikaelast, selektiivsest mitokondrite eemaldamisest ja/või munarakkude rakulisest selektsioonist. Praktikas tähendab see, et hiline emaiga iseenesest ei too kaasa mtDNA mutatsioonide laviinitaolist suurenemist munarakkudes. See ei välista vanusega seotud riske, mis on seotud kromosomaalsete aneuploidiatega jne, kuid vähendab muret just mitokondriaalsete mutatsioonide pärast.

Autorite kommentaarid

• Põhisõnum: Erinevalt verest ja süljest ei akumuleeru mtDNA mutatsioonid naiste munarakkudes vanusega; autorid rõhutavad, et „inimese munarakkudes on mtDNA vanusega seotud mutatsioonide akumuleerumise eest kaitstud“. See on eriti oluline, kuna inimesed „lükkavad laste saamist üha enam edasi“.
• Kuidas täpselt on nad „kaitstud“? Munarakkudes on kõrgsageduslikud (≥1%) variandid kodeerivates piirkondades oluliselt haruldasemad, samas kui madalsageduslikud variandid on ühtlasemalt jaotunud. Autorid tõlgendavad seda kui sagedusest sõltuvat puhastavat valikut, mis pühib välja potentsiaalselt kahjulikud mutatsioonid.
• Praktiline tähendus: Jälgimine vähendab muret, et hilisem emaiga ise suurendab mitokondriaalsete mutatsioonide lastele edasikandumise riski (see ei välista muid vanusega seotud riske, näiteks aneuploidsusi), ning seda saab kasutada reproduktiivnõustamisel.
• Autorite märgitud piirangud: Uuringus osales 80 üksikut munarakku 22 naiselt vanuses 20–42 aastat; valim ja vanusevahemik on piiratud ning vajalik on laiendamine ja sõltumatu valideerimine.
• Kontekst varasemate andmetega: autorid märgivad kooskõla primaatide mudelitega: makaakidel täheldati munarakkude mutatsioonide suurenemist ainult kuni ~9. eluaastani ja seejärel enam ei suurenenud – see viitab iduliinide ühistele kaitsemehhanismidele.

Autorid rõhutavad, et munarakkudes „mutatsioonid vanusega ei suurene“ ning et organism takistab aktiivselt potentsiaalselt kahjulike variantide kinnitumist – see on veel üks argument evolutsiooniliselt väljatöötatud mehhanismide olemasolu kasuks sugurakkude kaitsmiseks. Samuti märgivad nad kontrasti: somaatilistes kudedes (veri, sülg) suureneb mutatsioonikoormus vanusega, munarakkudes aga mitte, mis on oluline hilise raseduse riskide ja mitokondriaalsete haiguste pärilikkuse mõistmiseks.