Teadlased on tuvastanud bipolaarse häire geneetilised markerid

Bipolaarne häire on vaimuhaigus, mida iseloomustavad äärmuslikud meeleolumuutused koos vahelduvate depressiivsete ja maniakaalsete episoodidega. Varasemad uuringud näitavad, et bipolaarsel häirel on tugev geneetiline komponent ja see on üks pärilikumaid psühhiaatrilisi haigusi.

Selle vaimuhaiguse tekkeriski suurendavate geneetiliste tegurite paremaks mõistmiseks on neuroteadlased ja geneetikud läbi viinud hulga genoomiüleseid assotsiatsiooniuuringuid (GWAS). Need on sisuliselt uuringud, mille eesmärk on tuvastada inimese genoomi spetsiifilisi piirkondi, mis on seotud bipolaarse häire tekkeriski suurenemisega – neid piirkondi nimetatakse ka BD riskilookusteks.

Kuigi varasemates uuringutes on tuvastatud palju selliseid piirkondi, on häire põhjuslikud ühenukleotiidpolümorfismid (SNP-d) suures osas teadmata. Need on geneetilised variandid, mis otseselt aitavad kaasa bipolaarse häire tekkele, mitte ei ole lihtsalt seotud markerid.

Mount Sinai ülikooli Icahni meditsiinikooli ja teiste institutsioonide teadlased viisid hiljuti läbi uue uuringu, et tuvastada SNP-sid, mis otseselt aitavad kaasa haiguse tekkeriskile. Nende ajakirjas Nature Neuroscience avaldatud tulemused saadi suurte geneetiliste andmekogumite analüüsimisel, kasutades mitmesuguseid statistilisi meetodeid, sealhulgas nn peenkaardistamise meetodeid.

„See töö on pikaajalise pingutuse tulemus bipolaarse häire geneetilise arhitektuuri paremaks mõistmiseks,“ ütles artikli esimene autor Maria Koromina ajakirjale Medical Xpress. „Varasemad GWAS-uuringud on tuvastanud 64 bipolaarse häirega seotud genoomset piirkonda, kuid nende piirkondade põhjuslikud variandid ja geenid on sageli jäänud teadmata.“

Selle uuringu peamine eesmärk oli tuvastada potentsiaalsed põhjuslikud SNP-d, mis suurendavad bipolaarse häire tekkeriski, samuti geenid, millega need on seotud. Teadlased analüüsisid andmeid, mille kogus 2007. aastal asutatud suur rahvusvaheline algatus Psychiatric Genome Consortium (PGC), mis kogub geneetilisi ja meditsiinilisi andmeid tuhandetelt Euroopa päritolu inimestelt, kellel on vaimuhaigused, aga ka tervetelt inimestelt.

„Bipolaarse häire riski suurendavate geneetiliste variantide uurimiseks rakendasime ligikaudu 41 917 bipolaarse häire juhtumi ja 371 549 Euroopa päritolu kontrollrühma GWAS-andmetele peenkaardistamise meetodeid,“ selgitas Koromina.

„Seejärel integreerisime need leiud ajurakkude spetsiifiliste epigenoomiliste andmete ja erinevate kvantitatiivsete tunnuste lookustega (QTL), et mõista, kuidas geneetilised variandid mõjutavad geenide ekspressiooni, splaissingut või metüleerimist. See kombineeritud lähenemisviis võimaldas meil tuvastada need geneetilised variandid, mis tõenäolisemalt aitavad kaasa bipolaarse häire riskile, ja sobitada need suurema kindlusega kandidaatgeenidega.“

Peenkaardistamise abil suutsid Koromina ja tema kolleegid kitsendada varasemates uuringutes tuvastatud genoomseid piirkondi, tuvastades lõpuks 17 SNP-d, mis olid kõige tõenäolisemalt seotud häire tekkeriski suurenemisega. Samuti seostasid nad need SNP-d spetsiifiliste geenidega, mis reguleerivad aju arengut ja neuronite vahelist signaaliülekannet.

„Me tuvastasime mitu tõenäolist põhjuslikku varianti ja seostasime need geenidega, mis teadaolevalt mängivad rolli neuroloogilises arengus ja sünaptilises signaalimises, sealhulgas SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A ja FURIN,“ ütles Koromina.

"Märkimisväärne on see, et kolm neist geenidest ekspresseeruvad ka soolestiku rakkudes kõrgelt, mis toetab geneetilist seost mikrobioota-soole-aju telje ja bipolaarse häire vahel. Samuti näitasime, et peenhäälestuse efektide lisamine polügeensetesse riskiskooridesse (PRS) parandab nende ennustustäpsust, eriti etniliste rühmade lõikes."

Koromina ja tema kolleegide tulemused aitavad veelgi paremini mõista bipolaarset häiret ja selle geneetilist alust. Teadlased loodavad, et nende töö inspireerib edasisi uuringuid, mille eesmärk on uurida tuvastatud geneetilisi variante. Tulevikus võib nende töö aidata kaasa ka selliste ravistrateegiate väljatöötamisele, mis arvestavad iga patsiendi ainulaadse geneetilise profiiliga.

„Tulevased uuringud võiksid keskenduda prioriteetsete geenide ja variantide funktsionaalsele valideerimisele, kasutades selliseid mudeleid nagu CRISPR-redigeeritud neuronaalsed rakud ja aju organoidid,“ lisas Koromina. „Need katsed aitavad täpselt kindlaks teha, kuidas need variandid mõjutavad geeniregulatsiooni ja neuronite funktsiooni. Lõppkokkuvõttes on meie eesmärk muuta need geneetilised andmed personaalse ravi vahenditeks.“