Tsingi nanoosakesed ründavad vähirakke ainevahetuse rindel

Shenyangi Farmaatsiaülikooli (Hiina) teadlased on avaldanud ulatusliku ülevaate tsingipõhiste nanomaterjalide kasutamisest vähivastases võitluses Theranosticsis, paljastades nende ainulaadsed toimemehhanismid, edukad prekliinilised näited ja peamised väljakutsed teel kliinikusse.

Miks tsink?

Vähirakud metaboliseerivad energiat viisil, mis soodustab aeroobset glükolüüsi ja toetab kiiret kasvu. See tekitab liigselt reaktiivseid hapnikuühendeid (ROS) ja sunnib kasvajat üles ehitama antioksüdantseid kaitsemehhanisme, peamiselt glutatiooni (GSH), mis võimaldab tal oksüdatiivse stressi üle elada.

Zn²⁺ ioonid võivad seda kohanemist mitmel tasandil häirida:

• Blokeerib glükolüüsi võtmeensüüme (glütseraldehüüd-3-fosfaatdehüdrogenaas, laktaatdehüdrogenaas) ja Krebsi tsükli ensüüme,
• Need häirivad mitokondrite elektronide transpordiahelat, suurendades elektronide leket ja superoksiidanioonide teket,
• Suurendab otseselt ROS-i taset mitokondriaalsete hapniku redutseerimise reaktsioonide kaudu ja metallotioneiinide inhibeerimise kaudu, mis tavaliselt seovad Zn²⁺-d ja kaitsevad rakku oksüdatsiooni eest (thno.org).

Nanomaterjalide tüübid ja nende omadused

Nanomaterjal	Ühend	Toimingu omadused
ZnO₂	Tsinkperoksiid	Zn²⁺ ja hapniku kiire vabanemine happelises kasvajakeskkonnas; gaasiteraapia
ZnO	Tsinkoksiid	Fotokatalüütilised ja fototermilised efektid valguse käes; laserkiirguse all tekib ROS
ZIF-8	Imidasolaat-Zn	Nutikas pH-tundlik karkass sihipäraseks ravimite manustamiseks; iseenesest vabanev Zn²⁺
ZnS	Tsinksulfiid	Tugevdab ultraheli (SDT) ja fotodünaamilist ravi, soodustades lokaalset ROS-i teket

Multimodaalsed lähenemisviisid

1. Keemiaravi: tsinknanoosakesed suurendavad vähivastaste ravimite tungimist, kahjustades membraane ja pärssides kasvaja detoksinüüme.
2. Fotodünaamiline teraapia (PDT): Kiiritamisel tekitavad ZnO ja ZIF-8 nanoosakesed ROS-i, mis hävitab lähedalasuvaid kasvajarakke, kahjustamata terveid kudesid.
3. Sonodünaamika (SDT): ultraheli aktiveerib ZnS nanoosakesi, käivitades ROS-kaskaadi ja apoptoosi.
4. Gaasiteraapia: ZnO₂ laguneb kasvaja mikrokeskkonnas, vabastades hapnikku ja vähendades hüpoksiat, mis omakorda suurendab tundlikkust tsütostaatikumide suhtes.
5. Immunomodulatsioon: Zn²⁺ aktiveerib dendriitrakkudes STING ja MAPK raja, suurendades CD8⁺ T-lümfotsüütide infiltratsiooni ja luues kasvajavastase mälu.

Prekliinilised edusammud

• Käärsoole kartsinoomi mudelis pärssis tsisplatiiniga laetud ZIF-8 hiirtel kasvaja kasvu täielikult ilma süsteemse toksilisuseta.
• Melanoomi korral viis ZnO-PDT ja PD-1 inhibiitori kombinatsioon primaarsete ja kaugemate lümfisõlmede täieliku regressioonini.
• ZnO₂ nanoosakesed koos H₂O₂ doonoritega kutsusid esile lokaalse ROS-i purske ja kasvupeetuse östrogeenist sõltuvas rinnakasvajas.

Probleemid ja väljavaated

1. Ohutus ja biolagundamine: On vaja minimeerida ioonse tsingi kogunemist maksas ja neerudes ning tagada nanoosakeste kontrollitud lagunemine.
2. Sünteesi standardiseerimine: tulemuste võrreldavuseks on vajalikud ühtsed protokollid ning osakeste suuruse, kuju ja pinna range kontroll.
3. Sihtimine: PEG-SL või antikehade katted pinnal sihipäraseks kasvaja kohaletoimetamiseks ja RES-i möödaviiguks.
4. Kliiniline tõlge: Enamik andmeid on seni piiratud hiiremudelitega; vaja on toksikoloogilisi ja farmakokineetilisi uuringuid suurte loomadega ning I faasi uuringuid inimestel.

Ülevaate autorid märgivad, et tsink-nanopartiklite edu prekliinilistes mudelites tuleneb suuresti nende „mitmeharulisest“ toimest – kasvaja energiametabolismi samaaegsest häirimisest, oksüdatiivse stressi suurenemisest ja kasvajavastase immuunsuse aktiveerimisest. Siin on mõned artikli olulisemad tsitaadid:

• „Tsingi nanoosakesed suudavad samaaegselt rünnata kasvajaid kolmel rindel – ainevahetuse, oksüdatsiooni ja immuunsüsteemi tasandil –, mis teeb neist ainulaadse vahendi kombineeritud raviprotokollide jaoks,“ ütles ülevaate juhtiv autor dr Zhang.
• „Peamine väljakutse on nüüd bioühilduvate katete ja sihipäraste manustamissüsteemide väljatöötamine, mis väldivad tsingiioonide kogunemist tervetesse kudedesse ja tagavad täpse aktiveerimise kasvajas,“ lisab professor Li.
• „Näeme Zn-nanomaterjalide ja immunoteraapia kombineerimisel suurt potentsiaali: nende võime tugevdada STING-signaaliülekannet ja meelitada ligi tsütotoksilisi T-rakke võib olla oluline samm pikaajalise vähikontrolli suunas,“ ütleb uuringu kaasautor dr Wang.

Tsingi nanomaterjalid avavad onkoloogias uue piiri, võimaldades samaaegselt häirida kasvaja energiametabolismi, suurendada oksüdatiivset stressi ja stimuleerida immuunvastust. Nende mitmekesisus ja paindlikkus kombineeritud ravirežiimides muudavad need paljulubavaks vahendiks järgmise põlvkonna vähivastastes ravimeetodites.