Tuvastatud geneetilise põletikulise haiguse eest vastutav valk

Kölni ülikooli vananemisuuringute tippklastri CECADi juhitud teadlaste rühm dr Hirotsugu Oda on avastanud teatud valgukompleksi rolli immuunsüsteemi düsregulatsiooni teatud vormides. See tulemus võib viia uute ravimeetodite väljatöötamiseni, mille eesmärk on vähendada autoinflatsiooni ja "taastada" selle valgukompleksi geneetilise düsfunktsiooni all kannatavate patsientide immuunsüsteemi.

Uuring „Inimese bialleelse SHARPIN-i funktsiooni kaotus põhjustab autopõletikku ja immuunpuudulikkust” avaldati ajakirjas Nature Immunology.

Lineaarset ubikvitiini kokkupandavat kompleksi (LUBAC), mis koosneb valkudest HOIP, HOIL-1 ja SHARPIN, on pikka aega tunnustatud selle kriitilise rolli eest immuunsüsteemi homöostaasi säilitamisel. Varasemad uuringud hiirtega on näidanud SHARPINi kadumise tõsiseid tagajärgi, mis põhjustasid liigsest naharakkude surmast tingitud raske dermatiidi. SHARPINi puudulikkuse konkreetsed tagajärjed inimeste tervisele on aga seni jäänud ebaselgeks.

Uurimisrühm teatas esimest korda kahest SHARPIN-i puudulikkusega inimesest, kellel on autoinflatsiooni ja immuunpuudulikkuse sümptomid, kuid neil ei esine ootamatult dermatoloogilisi probleeme, nagu on täheldatud hiirtel.

Edaspidisel uurimisel leiti, et neil isikutel on kanoonilise NF-κB vastuse häire, mis on immuunvastuse jaoks oluline rada. Samuti oli neil suurenenud tundlikkus rakusurma suhtes, mille põhjustasid kasvaja nekroosifaktori (TNF) superperekonna liikmed. Ühe SHARPIN-i puudulikkusega patsiendi ravi anti-TNF-raviga, mis pärsib spetsiifiliselt TNF-i indutseeritud rakusurma, andis tulemuseks autoinflatsiooni täieliku lahenemise rakutasandil ja kliinilises pildis.

Uuringud näitavad, et liigne ja kontrollimatu rakusurm mängib inimese geneetilistes põletikulistes haigustes kriitilist rolli. Oda meeskond on lisanud SHARPIN-i puudulikkuse uue liikmena inimeste geneetiliste põletikuliste haiguste rühma, mida nad soovitavad nimetada "rakusurma kaasasündinud vigadeks".

Kaitse immuunsüsteemi düsregulatsiooni eest Uuring algatati Ameerika Ühendriikide riikliku terviseinstituudi (NIH) dr Dan Kastneri laboris. Sealsed teadlased suutsid jälgida ühel patsiendil, kellel lapsepõlves tekkisid seletamatud palaviku, artriidi, koliidi ja immuunpuudulikkuse episoodid.

Pärast teadliku nõusoleku saamist viisid nad patsiendile ja tema perekonnale läbi eksoomide sekveneerimise ning avastasid, et patsiendil oli SHARPINi geenis häiriv geneetiline variant, mis põhjustas SHARPINi valgu tuvastamatu taseme. Samuti leidsid nad, et patsiendi rakkudel oli suurem kalduvus surra nii kultiveeritud rakkudes kui ka patsiendi biopsiates.

SHARPIN-i puudulikkus inimestel põhjustab autopõletikku ja maksa glükogenoosi. Allikas: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Meeskond leidis ka, et suurenenud B-rakkude surma tõttu vähenes oluliselt lümfoidsete germinaalsete keskuste – spetsialiseeritud mikrostruktuuride arendamine adenoidides, mis on kriitilise tähtsusega meie immuunsüsteemi B-rakkude küpsemiseks ja seega ka antikehade tootmiseks. Need tulemused selgitavad patsientide immuunpuudulikkust ja rõhutavad LUBAC-i olulist rolli immuunsüsteemi homöostaasi säilitamisel inimestel.

Meie uuring rõhutab LUBACi kriitilist tähtsust immuunsüsteemi düsregulatsiooni eest kaitsmisel. Selgitades LUBAC-i puudulikkuse aluseks olevaid molekulaarseid mehhanisme, sillutame teed uutele ravistrateegiatele, mille eesmärk on immuunsüsteemi homöostaasi taastamine, ”ütles uuringu juhtiv autor Oda.

Ta lisas: "Üks SHARPIN-i puudulikkusega patsientidest oli ratastoolist sõltuv palju aastaid, enne kui me teda esimest korda nägime. Ta pahkluud olid valusad ja kõndimine oli liiga valus. Geneetiline diagnoos võimaldas meil sihtida õiget molekulaarset rada, mis on tema seisundite aluseks."

Alates sellest, kui patsient hakkas saama TNF-vastast ravi, on ta olnud peaaegu seitse aastat sümptomitevaba. "Kliiniku ja teadlasena on mul hea meel, et mul on võimalus meie uurimistöö kaudu ühe patsiendi elu positiivselt mõjutada," lõpetas Oda.