Uus ravi kutsub hiirtel esile kaalulangust, suunates seda söögiisu keskusesse

Ajakirjas Nature avaldatud murranguline artikkel kirjeldab paljutõotavat uut rasvumisravi, mis viib hiirtel suurema kaalulanguseni kui olemasolevad ravimid. Lähenemisviis hõlmab molekulide viimist aju isukeskusesse ja aju neuroplastilisuse mõjutamist.

"Ma arvan, et tänapäeval turul olevad ravimid on esimese põlvkonna kaalulangetusravimid. Nüüd oleme välja töötanud uut tüüpi kaalulangetusravimi, mis mõjutab aju plastilisust ja tundub olevat väga tõhus."

Nii väidab Kopenhaageni ülikooli Novo Nordiski fondi baasmetabolismi uuringute keskuse dotsent ja grupijuht Christoffer Clemmensen, kes on ka mainekas teadusajakirjas Nature avaldatud uue uuringu vanemautor.

Uuringus demonstreerivad Christoffer Clemmensen ja tema kolleegid kaalulangetushormooni GLP-1 uut kasutusvõimalust. GLP-1 saab kasutada "Trooja hobusena", et viia hiirte ajju spetsiifiline molekul, mis mõjutab edukalt aju plastilisust ja viib kaalulanguseni.

"GLP-1 mõju koos nende molekulidega on väga tugev. Mõnel juhul kaotavad hiired kaks korda rohkem kaalu kui ainult GLP-1-ga ravitud hiired," ütleb Clemmensen.

See tähendab, et tulevased patsiendid võivad saavutada sama efekti väiksema annusega. Lisaks võib uus ravim saada alternatiiviks neile, kes ei reageeri hästi olemasolevatele kaalulangetusravimitele.

„Meie uuringud hiirtega näitavad sarnaseid kõrvaltoimeid nagu need, mida kogevad praeguste kaalulangetusravimitega ravitud patsiendid, sealhulgas iiveldust. Kuna ravim on aga nii efektiivne, võime tulevikus annust vähendada ja seega mõningaid kõrvaltoimeid vähendada – kuigi me ei tea veel, kuidas inimesed ravimile reageerivad,“ lisab ta.

Uue kaalulangetusravimi testimine on endiselt nn prekliinilises staadiumis, mis põhineb rakkude ja katseloomadega tehtud uuringutel. Järgmine samm on kliinilised uuringud inimestega.

„Me juba teame, et GLP-1-põhised ravimid võivad põhjustada kaalulangust. Molekul, mille me GLP-1-ga sidusime, mõjutab niinimetatud glutamaatergilist neurotransmitterite süsteemi ja tegelikult näitavad teised inimestega tehtud uuringud, et sellel ühendite perekonnal on märkimisväärne kaalulanguse potentsiaal. Huvitav on siin see, millist mõju saame, kui ühendame need kaks ühendit üheks ravimiks,“ rõhutab Clemmensen.

Clemmenseni sõnul peab ravim läbima kolm kliiniliste uuringute faasi, mis hõlmavad inimesi ja mis võivad enne turule jõudmist võtta kaheksa aastat.

Aju kaitseb liigset kehakaalu. Clemmensen ja tema kolleegid hakkasid huvi tundma molekulide vastu, mida kasutatakse kroonilise depressiooni ja Alzheimeri tõve raviks.

Need molekulid blokeerivad valguretseptorit, mida nimetatakse NMDA retseptoriks ja millel on võtmeroll ajuühenduste pikaajalistes muutustes ning mis on pälvinud teaduslikku tähelepanu õppimise ja mälu valdkonnas. Nendele retseptoritele suunatud ravimid tugevdavad ja/või nõrgendavad spetsiifilisi närviühendusi.

„See molekulide perekond võib avaldada ajule püsivat mõju. Uuringud on näidanud, et isegi suhteliselt harvaesinevad ravimeetodid võivad põhjustada ajupatoloogiate püsivaid muutusi. Näeme oma töös ka neuroplastilisuse molekulaarseid märke, aga antud juhul kaalulanguse kontekstis,“ selgitab ta.

Inimkeha arenes välja teatud kehakaalu ja rasvamassi kaitsmiseks. Evolutsioonilisest vaatenurgast oli see ilmselt meie kasuks, kuna see tähendas, et me suutsime toidupuuduse perioode üle elada. Tänapäeval ei ole toidupuudus suures osas maailmas probleemiks, kus üha rohkem inimesi on rasvunud.

„Tänapäeval on enam kui miljardil inimesel maailmas kehamassiindeks 30 või rohkem. Seetõttu on üha olulisem välja töötada ravimeid, mis aitavad seda haigust hallata ja aitavad kehal säilitada madalamat kaalu. See on teema, millele me oma uurimistöös palju energiat pühendame,“ ütleb Clemmensen.

Trooja hobune toimetab isu reguleerivatele neuronitele neuroplastilisuse modulaatoreid. Me teame, et soolehormoonil GLP-1 põhinevad ravimid on suunatud aju sellele osale, mis on kaalulanguse võtmeks – isukontrollikeskusele.

„Selle uue ravimi puhul on rakulisel tasandil põnev see, et see ühendab GLP-1 ja molekule, mis blokeerivad NMDA retseptorit. See kasutab GLP-1 Trooja hobusena, et toimetada need väikesed molekulid ainult neuronitesse, mis mõjutavad isu kontrolli. Ilma GLP-1-ta mõjutaksid NMDA retseptorit sihtivad molekulid kogu aju ja oleksid seega mittespetsiifilised,“ ütleb Clemmenseni töörühma järeldoktor Jonas Petersen, kes on uuringu esimene autor ja molekule sünteesinud keemik.

Mittespetsiifilised ravimid on sageli seotud tõsiste kõrvaltoimetega, mida on varem täheldatud erinevate neurobioloogiliste seisundite raviks kasutatavate ravimite puhul.

„Paljusid ajukahjustusi on raske ravida, kuna ravimid peavad läbima niinimetatud hematoentsefaalbarjääri. Kuigi suurtel molekulidel, nagu peptiidid ja valgud, on tavaliselt raskusi ajule ligipääsuga, on paljudel väikestel molekulidel piiramatu juurdepääs kogu ajus. Kasutasime GLP-1 spetsiifilist juurdepääsu aju isu kontrollkeskusele, et manustada ühte neist ainetest, mis muidu oleks mittespetsiifiline,“ ütleb Clemmensen, lisades:

"Selles uuringus keskendusime rasvumisele ja kaalulangusele, kuid see on tegelikult täiesti uus lähenemisviis ravimite manustamiseks aju teatud osadesse. Seega loodan, et meie uuringud sillutavad teed täiesti uuele ravimiklassile selliste seisundite raviks nagu neurodegeneratiivsed haigused või psühhiaatrilised häired."