Hüperandrogenism kui raseduse ebaõnnestumise põhjus

Raseduse katkemist põhjustavate hormonaalsete häirete hulgas on väga suure koha hõivanud hüperandrogenism - patoloogiline seisund, mis on põhjustatud muutustest androgeenide sekretsioonis ja metabolismis. Arvukate uuringute kohaselt on 46-77% menstruaaltsükli häiretest, 60-74% endokriinsest viljatusest ja 21-32% raseduse katkemistest mingil määral põhjustatud hüperandrogenismist. Üks hüperandrogenismi raskemaid tagajärgi on endokriinne viljatus. Raseduse katkemist iseloomustavad kustutatud "mitteklassikalised", "hilise algusega" hüperandrogenismi vormid, mille puhul on kõige raskem tuvastada liigse androgeeni allikat, hinnata patogeneesi, diagnoosida ja ravitaktikat.

Neerupealise päritoluga hüperandrogenism– selle „kustutatud“ vormid on meie andmetel 30%-l hüperandrogenismiga naistest raseduse katkemise peamiseks teguriks. Neerupealisekoor koosneb kolmest tsoonist: zona glomerulosa, mis toodab aldosterooni; zona fasciculata, mis toodab kortisooli; zona reticularis, mis toodab suuremal määral androgeene ja vähemal määral kortisooli. Ainevahetusprotsessis põhjustab ensüümsüsteemide defekt hormoonide biosünteesi radades mitmeid häireid, mis viib eellasrakkude kogunemiseni ensüümsüsteemi defekti kohale. Pärilikult autosomaalselt retsessiivse tunnusena edasikanduvad sellised defektid mõjutavad mitmesuguseid ensüüme ja põhjustavad nende erineva raskusastmega defitsiiti, mis määrab kliiniliste ilmingute erineva raskusastme.

Neerupealiste poolt toodetavad peamised androgeenid on DHEA, DHEA-S ja androstenedioon. Need on nõrgad androgeenid, kuid kehakudedes, eriti rasvkoes, muunduvad nad aktiivsemateks androgeenideks – testosterooniks ja dihüdrotestosterooniks jne.

Kui AKTH roll kortisooli ja mineralokortikoidide sünteesis on selgelt tõestatud, siis androgeenide sünteesiks on lisaks AKTH-le vajalikud ka mõned muud stimuleerivad faktorid.

Deksametasooni manustamine, mis kortisooli tootmist täielikult pärsib, ei suuda androgeeni taset alla 20% vähendada, kuid sellegipoolest pärsib deksametasoon androgeeni sekretsiooni kiiremini kui kortisool ning taastub kiiremini, hoolimata asjaolust, et nende tase ei ole täielikult langenud. Leiti, et prolaktiin osaleb androgeenide, kuid mitte kortisooli ja androsteendiooni sünteesis.

Insuliinilaadne kasvufaktor näib stimuleerivat nende plasmataset. Veres ringlevaid steroidhormoone leidub plasmas seotuna valkudega – kortikosterooni siduv globuliin (CBG ehk transkortiin), testosterooni siduv globuliin (TeBg) ja albumiin. Vabu hormoone esineb väikestes kogustes.

Adrenogenitaalse sündroomi mitteklassikalised, latentsed vormid hakkavad avalduma täiskasvanueas ja meenutavad polütsüstiliste munasarjade sündroomi, kuid neid seisundeid tuleb eristada, kuna ravitaktika on erinev.

Androgeenid erituvad uriiniga metaboliitidena, mis jagunevad 17-ketosteroidideks. Nende metaboliitide taseme järgi saab hinnata hüperandrogenismi taset, kuid mitte nende päritolu.

Neerupealiste androgeenide allikat näitab 17a-hüdroksüprogesterooni ja dehüdroepiandrosteroonsulfaadi kõrge tase veres. Selle latentse vormiga esineva häire diagnoosimisel on vaja funktsionaalseid teste. Kui 17a-hüdroksüprogesterooni tase on üle 500 ng/dl, siis edasisi uuringuid ei tehta ja diagnoos on selge.

Kui 17 ONP tase on üle 200 ng/dl, kuid alla 500 ng/dl, tehakse AKTH test (0,25 ml AKTH-d (Synacthen-depot) intravenoosselt, tunni aja pärast - kontroll). Kui 17a-hüdroksüprogesterooni tase tõuseb üle 1000 ng/dl ja mõnede andmete kohaselt 236-392%, siis saab diagnoosida adrenogenitaalse sündroomi mitteklassikalise vormi.

Adrenogenitaalne sündroom on autosoom-retsessiivne haigus, mis pärandub 21-hüdroksülaasi geenide kaudu, mis paiknevad 6. kromosoomi lühikesel harul HLA (suure histosobivuskompleksi) tsoonis. Praegu tähistatakse 21-hüdroksülaasi geeni terminiga CYP21 ja selle homogeen on pseudogeen CYP21P.

21-hüdroksülaasi geenide ja HLA-süsteemi (B14.B35) tihe seos võimaldab meil tuvastada selle patoloogia aktiivsete geenide võimalikke kandjaid riskirühma kuuluvates peredes.

On oletatud, et 21-hüdroksülaasi defitsiidi alleelsete variantide lookus määrab defitsiidi erineva astme, mis viib selle haiguse fenotüüpiliselt erinevate vormideni (klassikaline, latentne või varjatud).

Kui 11-beeta-hüdroksülaasi, ensüümi, mis vastutab 11-deoksükortisooli kortisooliks ja deoksükortikosterooni kortikosterooniks muundamise eest, talitlushäire on tekkinud, väheneb kortisooli tootmine ja kompensatsiooniks suureneb AKTH tase ning suureneb deoksükortisooli ja deoksükortikosterooni, DHEA ja androstenediooni tootmine.

Haigus võib avalduda fertiilses eas, selle ilmingud on kustunud, ja seda iseloomustavad hirsutism, menstruaaltsükli häired. Klassikalises vormis iseloomustab haigust väga varajane algus, mõnikord juba sünnihetkest alates (adrenogenitaalse sündroomi soolade raiskamist põhjustav vorm), väljendunud virilisatsioon, hüpertensioon ning sageli kaasnevad sellega müopaatia ja retinopaatia. 11-hüdroksülaasi geen asub 8. kromosoomi pikal harul ja seost HLA-süsteemiga ei ole tuvastatud.

Kõigil patsientidel oli kõrgenenud plasma androgeeni ja deoksükortisooli tase, eriti pärast AKTH-ga stimulatsiooni.

3-beeta-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi puudulikkus on üsna haruldane, kuid see ensüüm osaleb nii neerupealiste kui ka munasarjade metabolismis ning vastutab progesterooni sünteesi eest pregnenoloonist. Selle ensüümi puudulikkuse korral on kortisooli tootmine häiritud ja liigne pregnenoloon muundatakse dehüdroepiandrosterooniks.

Selle süsteemi osalise defekti korral võib täiskasvanud naistel esineda kerget hirsutismi (DHEA ja DHEA-S on nõrgad androgeenid), kuid esinevad menstruaaltsükli häired, mis meenutavad polütsüstiliste munasarjade sündroomi puhul esinevaid.

Seda adrenogenitaalse sündroomi vormi täheldatakse peamiselt neerupealise kasvaja korral. Enamasti mõjutab kasvaja ühte neerupealist, mistõttu kortisooli ja AKTH tootmine püsib tasakaalus.

Neerupealise koore retikulaarse tsooni hüperplaasia või selles kasvaja moodustumise korral, mis viib neerupealise teiste kihtide atroofiani, võib adrenogenitaalset sündroomi kombineerida Addisoni tõvega - neerupealise koore primaarse puudulikkusega. Retikulaarsete ja fastsikulaarsete tsoonide hüperplaasia korral tekivad adrenogenitaalne sündroom ja Cushingi sündroom.

Sellised rasked haigused ei ole aga raseduse katkemise puhul tüüpilised.

Adrenohenitaalse sündroomi latentse vormi raseduse katkemise mehhanism on tingitud hormoonide metabolismi protsesside häirimisest, anovulatsiooni olemasolust ja menstruaaltsükli teise faasi mittetäielikust läbimisest, mis on adrenogenitaalse sündroomi latentse vormi kliiniline ilming. Haiguse klassikalises vormis täheldatakse amenorröad ja viljatust.

Harjumuspärase raseduse katkemisega neerupealiste hüperandrogenismiga patsientidel täheldati 17-OP, 17KS ja DHEA taseme tõusu, mis viitab steroidogeneesi häirele, mis sarnaneb hilise algusega adrenogenitaalse sündroomiga 21-hüdroksülaasi puudulikkusega. Pärast deksametasooni testi ilmnes 17KS, DHEA, 17-OP ja kortisooli taseme oluline langus (vastavalt 80,9%, 92%, 75,8% ja 90%). Kergete hüperandrogenismi tunnustega ja veidi muutunud basaalhormoonide tasemega naistel kortisooli, DHEA ja 17-OP kontsentratsiooni ebapiisav tõus (236–392%) pärast AKTH testi näitas neerupealiste hüperandrogenismi varjatud vorme. 90,5%-l selle grupi patsientidest oli regulaarne kahefaasiline menstruaaltsükkel, kerge hirsutism (hirsutismi arv 9,4±0,6), st hüperandrogenismi kliinilised ilmingud olid nõrgalt väljendunud. 76,2%-l patsientidest oli anamneesis harilik raseduse katkemine ja 23,8%-l oli sekundaarne viljatus.

Munasarjade tekke hüperandrogenism - polütsüstiliste munasarjade sündroom tuvastati ainult 12,1% -l neist, kes pöördusid raseduse katkemise osakonda raseduse katkemise anamneesi tõttu pärast edukat viljatusravi.

Kuna selle patsientide kategooria raseduse kulg on keeruline, otsustasime keskenduda just sellele hüperandrogenismi vormile, kuigi selle iseloomulikeks tunnusteks on viljatus, ebaregulaarne menstruatsioon kuni amenorröani ja hirsutism. Androgeeni hüperproduktsiooni peamiseks allikaks selles patsientide rühmas on munasarjad. Tsütokroom p450c17, munasarjades ja neerupealistes androgeeni moodustava ensüümi, düsregulatsioon on ilmselt polütsüstiliste munasarjade sündroomi tekke keskne patogeneetiline mehhanism.

Polütsüstiliste munasarjade sündroomi põhjused on endiselt ebaselged. Arvatakse, et see haigus algab adrenarhest. Adrenarhe ajal stimuleeritakse neerupealise koore retikulaarset tsooni (võrreldav stressi ajal toimuvaga), mis viib neerupealiste androgeenide suurenenud sekretsioonini ja selle tagajärjel östrogeenide suurenenud tekkeni perifeerias (rasvkude, nahk). Suurenenud östrogeeni tase häirib LH/FSH suhet, mis stimuleerib munasarju androgeenide tootmiseks. Selle sündroomi androgeenne alus nihkub neerupealistest munasarjadesse. Neerupealise koore androgeeni sekretsiooni häiret täheldatakse 50%-l polütsüstiliste munasarjade sündroomiga patsientidest ning seda hüperandrogenismi kombineeritud vormi täheldatakse meie kliinikus kõige sagedamini raseduse katkemise ja hüperandrogenismiga naiste uurimisel.

On tõendeid polütsüstiliste munasarjade sündroomi pärilikkuse kohta X-kromosoomiga seotud patoloogiana.

See sündroom ei ole seotud hüpotaalamuse-hüpofüüsi-munasarja süsteemi häiretega. Perifeersetes kudedes liigse androgeenide tootmise aromatiseerimise tagajärjel suureneb östrogeenide, peamiselt östrooni, tase ja EVE suhe on häiritud. Tagasisidemehhanismi kohaselt pärsitakse FSH taset ja vastavalt suureneb LH tase, mis viib androgeenide täiendava stimuleerimiseni. Kõrge androgeenitaseme korral algab follikulaarne atresia väga varakult. Follikulaarne atresia viib FSH vähenemiseni ja LH suurenemiseni. Samal ajal suureneb GnRH pulsssekretsioon, mis on tingitud progesterooni tootmise vähenemisest ja opioid-dopamiinergiliste inhibeerivate efektide dissotsiatsioonist. Kõrgenenud östrogeenitase, mis ei allu tsüklilistele muutustele, põhjustab iseenesest püsiva kroonilise anovulatsiooni seisundi.

Ligikaudu pooled munasarjade hüperandrogenismiga patsientidest on rasvunud. Neil patsientidel esineb sageli hüperinsulineemiat ja insuliiniresistentsust, kuid see on tõenäolisemalt tingitud rasvumisest kui hüperandrogenismist. Polütsüstiliste munasarjade sündroomi korral muudab insuliin steroidogeneesi olenemata gonadotropiini sekretsioonist. Munasarjade strooma rakkudes esinevad insuliini ja insuliinilaadset kasvufaktorit I ning 50%-l polütsüstiliste munasarjade sündroomiga patsientidest on täheldatud spetsiifilist defekti (vähenenud autofosforüülimine) insuliiniretseptoritega seondumisel. Sellega seoses tekib polütsüstiliste munasarjade sündroomiga patsientidel sageli diabeet ja raseduse ajal tuleb jälgida glükoositaluvust. Süsivesikute ainevahetuse normaliseerumist saab saavutada kaalulanguse abil, mis vähendab ka androgeenide taset.

Polütsüstiliste munasarjade sündroomi diagnoosimine põhineb kliinilisel, hormonaalsel uuringul ja ultraheliandmetel. Uuringute andmetel on polütsüstiliste munasarjade sündroomiga patsientidel androgeniseerumise ilmingud väljendunud: karvaste juuste arv 15,2 ± 0,6; kehamassiindeksi suurenemine (26,3 ± 0,8). Kõigil patsientidel esines oligomenorröa, anovulatsioon, generatiivse funktsiooni oluline langus (primaarse viljatuse anamnees ja pärast raseduse katkemist 64,7%-l sekundaarne viljatus).

Hormonaalne uuring näitas kõigil patsientidel kõrget LH ja T kontsentratsiooni ning suurenenud FSH taset. Ultraheliuuringul ilmnesid 78,6%-l patsientidel suurenenud munasarjad iseloomuliku pildiga - suurenenud munasarjade maht, strooma hüperplaasia, enam kui 10 atreetilist folliikulit suurusega 5–10 mm, mis paiknevad perifeerias paksenenud kapsli all.

Segatüüpi hüperandrogenism - see patsientide rühm on hormoonide sisalduse (ja ka kliiniliste parameetrite) poolest kõige heterogeensem. Hüperandrogenismiga naiste kontingendi hulgas oli see rühm kõige arvukam ja moodustas 57,9%. Sellele rühmale on iseloomulik DHEA taseme usaldusväärne tõus (p < 0,001) ja mõõdukas hüperprolaktineemia (p < 0,001). Võrreldes neerupealiste hüperandrogenismiga naiste hormonaalsete parameetritega ei olnud segatüüpi patsientidel 17-OP usaldusväärset tõusu ja 17KS eritumise tase oli suurenenud ainult 51,3% naistest. Munasarjade hüperandrogenismiga patsientide hormoonide sisalduse eripäraks oli LH mõõdukas tõus normaalsete FSH väärtuste korral; 1/3 patsientidest oli FSH sisaldus vähenenud.

Segatüüpi hüperandrogenismiga patsientide kliiniline pilt hõlmas neerupealiste ja munasarjade hüperandrogenismiga patsientidele iseloomulikke sümptomeid. 49,9%-l naistest oli menstruaaltsükkel häiritud (oligomenorröa, amenorröa), täheldati anovulatsiooni ja viljatust. Ultraheli andmetel oli selles rühmas 46,1%-l patsientidest suurenenud munasarjad ja 69,2%-l polütsüstiliste munasarjade sündroomile iseloomulikud mikrotsüstilised muutused.

Kõrgenenud 17KS tasemega patsientidel oli karvaste karvade arv (18,3 ± 1,0) ja KMI (26,5 ± 0,7) oluliselt kõrgemad kui sama rühma naistel, kellel oli normaalne 17KS tase. Enamikul patsientidest (96%) esinesid muutused EEG-s, 60,6%-l muutusi kraniogrammides. Igal teisel patsiendil oli elus stressirohkeid olukordi, vigastusi ja kõrge nakkusindeks.

Deksamvastatiini ja inimese kooriongonadotropiini testi kasutaminevõimaldas meil tuvastada liigse androgeenisisalduse segaallika: kalduvus 17KS taseme tõusule, testosterooni ja 17-hüdroksüprogesterooni sisalduse usaldusväärne suurenemine pärast hCG-ga stimuleerimist deksametasooni võtmise ajal.

Hüperandrogenismiga naistel läbi viidud meditsiinilis-geneetilise uuringu andmed näitasid, et 14,3%-l neerupealiste ja segatüüpi hüperandrogenismiga naistest esines perekondlikke reproduktiivse düsfunktsiooni ja hirsutismi vorme. Nende hüperandrogenismi vormidega patsientide sugulastel oli võrreldes populatsiooniandmetega viljatuse esinemissagedus 4 korda suurem, raseduse katkemisi 10 korda, menstruaaltsükli häireid 11 korda ja hirsutismi 14 korda rohkem. Munasarja tüüpi hüperandrogenismiga patsientidel oli haiguse geneetiline olemus vähem väljendunud. Samal ajal oli 50%-l patsientidest perekondlik anamnees hirsutismi, menstruaaltsükli häireid, spontaanseid aborte ja kaasasündinud väärarenguid.

Erinevate hüperandrogenismi vormidega patsientidel, kes kannatasid raseduse katkemise all, läbi viidud kliiniliste ja hormonaalsete uuringute kogum näitas, et need vormid on sisuliselt ühe patoloogia kliinilise polümorfismi ilming, mis sõltub patoloogilise protsessi kestusest ja sügavusest ning millel on üks algpõhjus - hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise-munasarja suhete rikkumine naise keha arengu erinevates etappides. Nende häirete tekkes mängib olulist rolli keskkonnategurid (mitmesugused haigused, infektsioonid, vigastused, psühho-emotsionaalne stress jne), mis on patoloogilise protsessi käivitajaks süvenenud geneetilise taustaga patsientidel. Saadud andmete kohaselt võib neerupealiste hüperandrogenismiga patsiente seostada haiguse algstaadiumiga. Seda tõendavad kliinilise ja hormonaalse seisundi tunnused koos kergelt väljendunud androgeniseerumise sümptomitega ja rehabiliteeritud patsientide kõrge esinemissagedusega. Hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise süsteemi häirete süvenedes kaasatakse patoloogilisse protsessi munasarjad, kus tekivad struktuurilised ja funktsionaalsed häired, mis viib raskemate segapatoloogiate tekkeni, mis tekitavad olulisi raskusi diagnoosimisel ja ravimisel ning äärmiselt suuri raskusi raseduse juhtimisel selles patsientide rühmas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]