ARID1A geenimutatsioon muudab kasvajad immunoteraapia suhtes tundlikuks
Viimati vaadatud: 14.06.2024
Kõik iLive'i sisu vaadatakse meditsiiniliselt läbi või seda kontrollitakse, et tagada võimalikult suur faktiline täpsus.
Meil on ranged allhanke juhised ja link ainult mainekate meediakanalite, akadeemiliste teadusasutuste ja võimaluse korral meditsiiniliselt vastastikuste eksperthinnangutega. Pange tähele, et sulgudes ([1], [2] jne) olevad numbrid on nende uuringute linkideks.
Kui tunnete, et mõni meie sisu on ebatäpne, aegunud või muul viisil küsitav, valige see ja vajutage Ctrl + Enter.
Immunoteraapia on viimastel aastatel muutnud vähiravis revolutsiooni. Selle asemel, et otseselt kasvajaid sihtida, suunab immunoteraapia patsientide immuunsüsteemi kasvajaid tõhusamalt ründama. See on eriti tõhus mõne raskesti ravitava vähi puhul. Kuid vähem kui pooled vähihaigetest reageerivad praegustele immuunteraapiatele, mistõttu on tungiv vajadus tuvastada biomarkerid, mis suudavad ennustada, millised patsiendid saavad ravist kõige tõenäolisemalt kasu.
Hiljuti märkasid teadlased, et patsiendid, kelle kasvajates on ARID1A geenimutatsioon, reageerivad tõenäolisemalt positiivselt immuunkontrollpunkti blokaadile, mis on toimiv immunoteraapia tüüp. Hoides aktiveerituna vähivastaseid immuunrakke.
Kuna ARID1A geenimutatsioon esineb paljudes vähivormides, sealhulgas endomeetriumi-, munasarja-, kolorektaal-, mao-, maksa- ja kõhunäärmevähk, mõtlesid Salki instituudi teadlased, kuidas see võib aidata kaasa ravitundlikkusele ja kuidas saaksid arstid seda teavet vähi isikupärastamiseks kasutada. Ravi iga patsiendi jaoks.
Nende uus uuring, mis avaldati ajakirjas ajakiri Cell, näitab, et ARID1A mutatsioon muudab kasvajad immunoteraapia suhtes tundlikuks, värbades immuunvastuse kaudu kasvajasse vähivastaseid immuunrakke.. Sarnane viirusevastasele.
Teadlased viitavad sellele, et seda mutatsiooni ja viirusevastast immuunvastust võiks kasutada biomarkerina, et paremini valida patsiente spetsiifiliste immunoteraapiate jaoks, näiteks immuunsüsteemi kontrollpunktide blokeerimiseks. Need tulemused julgustavad ka selliste ravimite väljatöötamist, mis on suunatud ARID1A-le ja sellega seotud valkudele, et muuta teised kasvajad immunoteraapia suhtes tundlikumaks.
"See võib tõesti muuta patsientide vähiravi tulemusi," ütleb uuringu vanemautor dotsent Diana Hargreaves. "ARID1A mutatsiooniga patsientidel on juba immuunvastus, seega peame seda vastust tugevdama immuunkontrollpunkti blokaadiga, et aidata neil kasvajaid seestpoolt hävitada."
Kuigi ARID1A mutatsioonidega inimesed reageerisid immuunkontrollpunkti blokaadile hästi, jäi nende kahe täpne seos ebaselgeks. Selle protsessi mehhanismi selgitamiseks kasutasid Salki Instituudi teadlased ARID1A mutatsiooni ja funktsionaalse ARID1A-ga melanoomi ja kolorektaalse vähi hiiremudeleid.
Allikas: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025
Meeskond täheldas võimsat immuunvastust kõigis ARID1A mutatsiooniga mudelites, kuid mitte nendes, kus ARID1A toimis, toetades ideed, et ARID1A mutatsioon tõepoolest juhib seda vastust. Aga kuidas see molekulaarsel tasandil toimib?
"Leidsime, et ARID1A mängib tuumas olulist rolli, säilitades DNA õige korralduse," ütleb Matthew Maxwell, uuringu esimene autor ja Hargreavesi labori kraadiõppur. "Ilma funktsionaalse ARID1Ata saab vaba DNA välja lõigata ja vabastada tsütosooli, mis aktiveerib soovitud viirusevastase immuunvastuse, mida saab tugevdada immuunkontrollpunkti blokaadiga."
ARID1A geen kodeerib valku, mis aitab reguleerida meie DNA kuju ja säilitada genoomi stabiilsust. Kui ARID1A muteerub, vallandub vähirakkudes sündmusteahel, mis sarnaneb Rube Goldbergi masinaga.
Esialgu põhjustab funktsionaalse ARID1A puudumine DNA vabanemise tsütosooli. Tsütosoolne DNA aktiveerib seejärel viirusevastase häiresüsteemi, cGAS-STING raja, kuna meie rakud on kohandatud märkima tsütosooli mis tahes DNA-d võõraks, et kaitsta viirusnakkuste eest. Lõppkokkuvõttes värbab cGAS-STING rada immuunsüsteemi T-rakkude värbamiseks kasvajasse ja aktiveerib need spetsiaalseteks vähitapja-T-rakkudeks.
Igal etapil, olenevalt eelmisest, põhjustab see sündmuste ahel – ARID1A mutatsioon, DNA põgenemine, cGAS-STING hoiatus, T-rakkude värbamine – kasvajas vähiga võitlevate T-rakkude arvu suurenemise. Seejärel saab kasutada immuunsüsteemi kontrollpunkti blokaadi tagamaks, et need T-rakud jäävad aktiveerituks, suurendades nende võimet vähki võita.
"Meie leiud pakuvad uut molekulaarset mehhanismi, mille abil ARID1A mutatsioon võib kaasa aidata kasvajavastasele immuunvastusele, " ütleb Hargreaves. "Kõige põnevam nende tulemuste juures on nende translatsioonipotentsiaal. Saame kasutada ARID1A mutatsioone, et valida immuunkontrollpunkti blokaadi jaoks patsiendid, ja nüüd näeme mehhanismi, mille abil saaks ARID1A-d või selle valgukompleksi inhibeerivaid ravimeid kasutada immunoteraapia edasiseks tõhustamiseks. Teistel patsientidel."
Kirjeldades mehhanismi, mille abil immuunkontrollpunkti blokaad on ARID1A mutatsiooniga vähkkasvajate puhul tõhusam, annavad teadlased arstidele põhjuse eelistada seda immunoteraapiat ARID1A mutatsiooniga patsientidele. Need tulemused on oluline samm vähiravi isikupärastamisel ja inspireerivad uute ravimeetodite väljatöötamist, mille eesmärk on ARID1A ja selle valgukompleksi pärssimine.
Tulevikus loodab Salki Instituudi meeskond, et nende leiud parandavad ARID1A mutatsioonidega seotud erinevat tüüpi vähiga patsientide tulemusi ja kavatsevad seda kliinilist tõlget koostöös San Diego California ülikooliga uurida. p>