Avastati antibiootikum lolamütsiin, mis tapab ohtlikke baktereid soolestiku mikrobioomi kahjustamata

Hiljutine ajakirjas Nature avaldatud uuring näitas, et USA teadlased on välja töötanud ja avastanud uue selektiivse antibiootikumi lolamütsiini, mis on suunatud gramnegatiivsete lipoproteiinide transpordisüsteemile. Bakterid. Uurijad leidsid, et lolamütsiin on efektiivne multiresistentsete gramnegatiivsete patogeenide vastu, on efektiivne hiirte infektsioonimudelites, säilitab soolestiku mikrobioomi ja hoiab ära sekundaarsete infektsioonide teket.

Antibiootikumid võivad häirida soolestiku mikrobioomi, suurendades vastuvõtlikkust sellistele patogeenidele nagu C. Difficile ja suurendades seedetrakti, neerude ja hematoloogiliste probleemide riski. Enamik antibiootikume, olgu need siis grampositiivsed või laia toimespektriga, kahjustavad soolestiku kommensaale ja põhjustavad düsbioosi. Ainult gramnegatiivsete antibiootikumide mõju mikrobioomile on nende harulduse tõttu ebaselge. Nende tuvastamine on keeruline, kuna enamikku antibiootikumide sihtmärke jagavad grampositiivsed ja gramnegatiivsed bakterid. Kuna soolestiku mikrobioom sisaldab mitmesuguseid gramnegatiivseid baktereid, võivad ebasoodsad antibiootikumid, nagu kolistiin, põhjustada märkimisväärset düsbioosi, piirates nende kasutamist.

Hoolimata resistentsete infektsioonide tõttu kasvavast vajadusest uute gramnegatiivsete bakterite antibakteriaalsete ainete järele, ei ole Toidu- ja Ravimiamet (FDA) viimase 50 aasta jooksul ühtegi uut klassi heaks kiitnud. Avastamist raskendab keeruline membraani struktuur ja gramnegatiivsete bakterite väljavoolupumbad. Ainult gramnegatiivse antibiootikumi väljatöötamine, mis säilitab mikrobioomi, nõuab gramnegatiivsete bakterite jaoks ainulaadse olulise valgu sihtimist, millel on olulised homoloogia erinevused patogeensete ja kommensaalsete bakterite vahel. Selles uuringus töötasid teadlased välja ja teatasid uuest antibiootikumist nimega lolamütsiin, mis on suunatud periplasmaatilise lipoproteiini Lol transpordisüsteemile, mis on oluline mitmesuguste gramnegatiivsete patogeenide jaoks.

Selles uuringus võtsid teadlased sihikule LolCDE, mis on gramnegatiivsete bakterite Lol-süsteemi põhikomponent. Selle süsteemi potentsiaalsete inhibiitorite leidmiseks viidi läbi sõeluuringud, mis seejärel sünteesiti ja hinnati. Lolamütsiini efektiivsust testiti E. Coli, K. Pneumoniae ja E. Cloacae multiresistentsete kliiniliste isolaatide vastu. Tundlikkuse uuringud on läbi viidud lolamütsiini ja teiste ühenditega.

Arendati välja lolamütsiiniresistentsed mutandid ja võrreldi nende sobivust. Lolamütsiini bakteritsiidset toimet uuriti kasvukõverate abil. Sihtbakterite fenotüübiliste muutuste jälgimiseks kasutati konfokaalset mikroskoopiat. Lolamütsiini sidumissaitide ja inhibeerimismehhanismi uurimiseks kasutati molekulaarset modelleerimist ja dünaamilisi simulatsioone, ansambli dokkimist ja klastrianalüüsi.

Lisaks raviti hiiri kolm päeva intraperitoneaalselt püridiinpürasooli (ühend 1) ja lolamütsiiniga. Lolamütsiini biosaadavuse hindamiseks viidi läbi farmakokineetilised uuringud. Lolamütsiini ja ühendi 1 efektiivsuse võrdlemiseks kopsupõletiku ja septitseemia ravis kasutati nakkusmudeleid, kusjuures lolamütsiini manustati ka suukaudselt. Hiirte mikrobiome analüüsiti nende väljaheiteproovide abil 16S ribosomaalse RNA sekveneerimise abil. Lisaks viidi antibiootikumidega ravitud hiired kokku C. Difficile'ga, et hinnata nende võimet patogeenist iseseisvalt vabaneda.

LolCDE kompleksi inhibiitor lolamütsiin on näidanud suurt aktiivsust spetsiifiliste gramnegatiivsete patogeenide vastu, mille akumulatsioon E. Coli-s on väike. Lolamütsiin näitas selektiivsust, säilitades nii grampositiivsed kui ka gramnegatiivsed kommensaalsed bakterid. See näitas imetajate rakkudele minimaalset toksilisust ja jäi efektiivseks inimese seerumi juuresolekul. Lolamütsiinil oli kõrge aktiivsus multiresistentsete E. Coli, K. Pneumoniae ja E. Cloacae kliiniliste isolaatide vastu. Lolamütsiin ületas teisi ühendeid, näidates minimaalset inhibeerivat kontsentratsiooni ja efektiivsust multiresistentsete tüvede vastu.

LolCDE sekveneerimine resistentsetes tüvedes ei näidanud lolamütsiiniresistentsusega seotud mutatsioone, mis tõstab esile selle potentsiaali paljutõotava antibiootikumikandidaadina. Lolamütsiin näitas tüvede vahel madalat resistentsuse sagedust. LolC ja LolE valgud tuvastati sihtmärkidena, kusjuures resistentsusega seostati spetsiifilisi mutatsioone. Lolamütsiinil oli testitud bakterite suhtes kas bakteritsiidne või bakteriostaatiline toime. Täheldati lolamütsiiniga töödeldud rakkude turset, mis viitab lipoproteiinide transpordi katkemisele. Lolamütsiiniresistentsetel mutantidel ilmnes ravile muutunud fenotüübiline reaktsioon, mis viitab LolC ja LolE osalusele.

Lolamütsiin häiris lipoproteiinide transporti, pärssides konkureerivalt seondumist saitides BS1 ja BS2. Peamisteks osutusid hüdrofoobsed interaktsioonid, mis selgitasid primaarsete amiinidega ühendite efektiivsuse vähenemist. Resistentsusmutatsioonid mõjutasid lolamütsiini seondumisafiinsust, tõstes esile nende rolli seondumiskohtade destabiliseerimisel. Lolamütsiin näitas võrreldes ühendiga 1 paremat efektiivsust bakterikoormuse vähendamisel ja elulemuse suurendamisel nakkusmudelites, mis hõlmasid multiresistentseid baktereid, nagu E. Coli AR0349, K. Pneumoniae ja E. Cloacae.

Lolamütsiini suukaudne manustamine näitas olulist biosaadavust ja efektiivsust, vähendades bakterite arvu ja suurendades kolistiiniresistentse E. Coli'ga nakatunud hiirte elulemust. Lolamütsiinil oli soolestiku mikrobioomile minimaalne mõju, säilitades selle rikkuse ja mitmekesisuse võrreldes amoksitsilliini ja klindamütsiiniga. Lolamütsiiniga ravitud hiirtel ja kontrollloomadel täheldati minimaalset C. Difficile kolonisatsiooni. Seevastu amoksitsilliini või klindamütsiiniga ravitud hiirtel ei õnnestunud C. Difficile't puhastada, mis näitas kogu katse vältel suurt kolonisatsiooni.

Kokkuvõttes tuvastab see teedrajav uuring lolamütsiini kui spetsiifilist antibiootikumi, millel on potentsiaal minimeerida soolestiku mikrobiomi kahjustusi ja vältida sekundaarseid infektsioone. Ravimi kliinilise kasulikkuse kinnitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid ja kliinilisi uuringuid. Tulevikus võib lolamütsiini mikrobiome säilitav toime pakkuda kliinilises praktikas praeguste laia toimespektriga antibiootikumide ees olulisi eeliseid, parandades patsientide tulemusi ja üldist tervist.