Kolibaktiini tootva E. coli kandjatel on kolorektaalse vähi tekke risk kolm korda suurem

Jaapani onkoloogide ja gastroenteroloogide uuring avaldati ajakirjas eGastroenterology: perekondliku adenomatoosse polüpoosiga (FAP) inimestel otsiti polüüpide proovidest pks-saarekesi kandvat ja genotoksiini kolibaktiini tootvat E. colit. Selgus, et patsientidel, kellel oli juba diagnoositud kolorektaalvähk, oli selliste bakterite esinemine polüüpides kolm korda sagedasem kui patsientidel, kellel polnud vähi anamneesi. See toetab ideed, et mikrobioomi üksikud mikroorganismid võivad geneetiliselt haavatavas käärsooles kartsinogeneesi kiirendada.

Uuringu taust

Perekondlik adenomatoosne polüpoos (FAP) on APC mutatsioonidest tingitud pärilik sündroom, mille puhul käärsool on adenoomidega kaetud ja kolorektaalse vähi (CRC) risk on juba noores eas äärmiselt kõrge. Isegi aktiivse endoskoopilise jälgimise ja ravimite ennetamise korral progresseerub mõnedel patsientidel haigus kiiresti, mis ajendab otsima täiendavaid kartsinogeneesi "kiirendajaid", sealhulgas soolemikrobioomi komponentide hulgast.

Üheks selliseks kandidaadiks on pikka aega peetud kolibaktiini, mis on pks-saarekesi kandvate Escherichia coli tüvede genotoksiin. Mudelites ja kliinilistes seeriates põhjustab see DNA kahjustusi, iseloomulikke rakutsükli viivitusi ja moodustab käärsoole epiteelis äratuntava mutatsioonilise signatuuri SBS88/ID18; mõnedel sporaadilise CRC-ga patsientidel eristab selle signatuuri olemasolu kasvaja spetsiifilist molekulaarset alatüüpi. See muudab pks+ E. coli potentsiaalseks riskiteguriks, eriti juhtudel, kui geneetiline taust on kasvaja kasvuks juba „ettevalmistatud“.

Siiski on pärilike sündroomide kohta käivad andmed olnud killustatud: enamik uuringuid on uurinud pigem sporaadilist kolorektaalset kartsinoomi kui vähieelseid seisundeid, näiteks perekondlikku polüüpi (FAP); sageli on kasutatud väljaheiteproove või „segakoe“ proove, mistõttu on bakterite spetsiifilist seostamist polüüpidega keeruline; ja DNA kahjustuse koemarkereid (nt γ-H2AX) ja põletikku on mehhanismi lähemale jõudmiseks harva paralleelselt hinnatud. Seetõttu jääb küsimus, kas pks+ E. coli on sagedasem FAP-iga patsientide polüüpides ja kas see on seotud suurema onkoloogilise riski kliiniliste tunnustega.

Uus eGastroenteroloogia uuring käsitleb seda lünka: FAP-i patsientide kohordis, kellel enamasti polnud eelnevat kolorektaalkirurgiat, otsisid teadlased polüüpidest pks+ E. coli ja korreleerisid selle esinemist kolorektaalse kartsinoomi anamneesiga ja DNA kahjustuse/põletiku koemarkeritega. See uuring võimaldab meil hinnata mitte ainult oletatava riskiteguri levimust, vaid ka selle bioloogilist jalajälge kartsinogeneesi sihtmärgis – FAP-i käärsoole adenoomides.

Kontekst: Miks kolibaktiin ja FAP

Kolibaktiini tootvat E. colit (pks+ E. coli ) on juba leitud ~67%-l sporaadilise kolorektaalvähiga patsientidest ja umbes 21%-l tervetest inimestest; katsetes põhjustab toksiin DNA kahjustusi (γ-H2AX), rakutsükli peatust ja kiirendab kasvaja teket. FAP-i, APC mutatsiooniga seotud päriliku seisundi korral on soolestik adenoomidega kaetud ja igasugune riski „lisandumine“ on eriti kriitiline. Uues töös ei uurita patsiente, kellel on säilinud käärsool – see tähendab mikrobioota jaoks kõige „loomulikumas“ keskkonnas.

Kuidas seda tehti

Jaanuarist 2018 kuni augustini 2019 koguti endoskoopia käigus 75 FAP-iga patsiendilt polüübi- ja limaskestaproove, mida testiti pks+ E. coli suhtes. Paralleelselt hinnati kliinilisi tegureid ja viidi läbi immunohistokeemia DNA kahjustuse (γ-H2AX) ja põletikumarkerite (IL-6, IL-1β) suhtes. Patsiente, kellele ei tehtud kolorektaaloperatsiooni, võrreldi eraldi, et välistada operatsiooni mõju mikrobiootale.

Peamised tulemused

Mitteopereeritud FAP-iga patsientidel oli pks+ E. coli kandlus polüüpides oluliselt sagedasem neil, kellel oli varem olnud käärsoolevähk: riskisuhe 3,25 (95% CI 1,34–7,91). pks+ bakteritega polüüpides oli γ-H2AX (DNA kahjustuse märk) tugevamalt värvunud ja IL-6 kaldus suurenema; IL-1β ei muutunud oluliselt. Suitsetajatel oli pks+ E. coli sagedasem, samas kui sugu, vanus ja alkohol ei näidanud olulist seost. Tähelepanuväärne on see, et käärsooleoperatsiooni järgselt patsientidel polüüpides pks+ baktereid ei tuvastatud – see on kaudne vihje sellele, kui palju operatsioon muudab mikroobide "välja".

Mida on oluline meeles pidada (kahes etapis)

• Seos on olemas, kuid põhjuslikku seost ei ole tõestatud: uuring on assotsiatiivne ja loodud hüpoteesi genereerimiseks. Vaja on suuri mitmekeskuselisi kohorte ja pikisuunalisi vaatlusi.
• Kolibaktiini „jalajälje“ biomarkerid on selged: γ-H2AX ja põletikuline signaal (IL-6) olid pks+ polüüpides suurenenud – mehhaaniliselt sobitub see kolibaktiini poolt indutseeritud genoomse ebastabiilsuse pilti.

Miks see on oluline päriliku riskiga patsientide jaoks

FAP on haruldane, kuid tõsine seisund: adenoome esineb kümnetes ja sadades ning vähirisk on juba noores eas kõrge. Kui osa sellest riskist on „toitev“ konkreetse bakteri poolt, tekivad uued ennetusvahendid. Uuringus rõhutavad autorid, et pks+ E. coli ei olnud seotud polüüpide „tihedusega“ (FAP-i raskusastmega) – see tähendab, et tõenäolisemalt räägime kartsinogeneesi kvalitatiivsest kiirendajast, mitte ainult hulgiadenoomide „satelliidist“.

Mida see praktikas tähendada võiks (praegu hüpoteetiliselt)?

• Mikroobide riski skriining: pks+ E. coli otsimine biopsiatest/väljaheitest osana FAP-iga patsientide jälgimisest.
• Mikrobioota kohapealne ennetamine: kolibaktiini sihtimine (bakteriofaagid, selektiivsed antibiootikumid, probiootikumid/postbiootikumid) – alles pärast kliinilisi uuringuid.
• Reaktsioonimarkerid: γ-H2AX ja IL-6 jälgimine mikroobide poolt põhjustatud stressi indikaatoritena sekkumiste ajal.
• Käitumuslikud tegurid: Suitsetamisest loobumine tundub eriti oluline, arvestades pks+ suuremat esinemissagedust suitsetajatel.

Piirangud, mida autorid ise ausalt välja ütlesid

Väike valim ja üks keskus piiravad statistilist võimsust; kõiki elustiilitegureid (nt toitumine) ei võeta arvesse; polüüpide kallutatud valik on võimalik; mõnedel patsientidel ei tehtud õiguslike piirangute tõttu geneetilist verifitseerimist. Autorid märgivad eraldi, et kinnitust on vaja väliste kohortide abil ja kolibaktiini "signatuuri" otsimist mutatsiooniprofiilist (SBS88) - see aitaks liikuda seostelt toksiini panuse kohta kindlamate järeldusteni.

Mis edasi saab?

Järgmine loogiline samm on mitmekeskuselised uuringud enne/pärast sekkumisi (polüpektoomia, mikrobioota desinfitseerimine), mikrobioomi testimise integreerimine kliiniliste ja molekulaarsete markeritega ning testimine, kas pks+ E. coli likvideerimine vähendab FAP-iga inimestel reaalset vähiriski. Kui hüpotees leiab kinnitust, on meil haruldane näide sellest, kuidas päriliku sündroomi korral saab spetsiifilist mikroobset faktorit sihtida vähi ennetamiseks.

Allikas: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M. et al. Kolibaktiini tootva Escherichia coli panus käärsoole kantserogeneesi. eGastroenteroloogia. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177