Epsteini-Barri viiruse valk suurendab vähi geenide aktiivsust HPV-positiivsetes emakakaela rakkudes

Teadlased on näidanud, et Epsteini-Barri viiruse tuumaantigeen EBNA1 on võimeline HeLa emakakaelavähi mudeli liinis korraga suurendama kahe kasvaja progresseerumisega seotud rakulise geeni - Derlin1 (DERL1) ja PSMD10 ( ganküriin ) - ekspressiooni. Eksperimendis võrreldi kolme rakkude rühma: EBNA1 ekspressiooniga, "tühja" kontrollplasmiidiga ja ilma transfektsioonita. Pärast RNA eraldamist mõõdeti mRNA taset RT-qPCR abil ja hinnati erinevusi (Mann-Whitney, p < 0,05). Tulemus: EBNA1 taustal suurenes DERL1 ligikaudu 3 korda (p ≈ 0,028), PSMD10 ligikaudu 2 korda (p ≈ 0,02-0,03); muutused ZEB1 ja CNN3 puhul olid statistiliselt ebaolulised. Autorid pakkusid välja, et selline transkriptsiooniline "keerdumine" võib toetada kasvajarakkude ellujäämist ja kiirendada emakakaelavähi progresseerumist, eriti võimaliku HPV+EBV koinfektsiooni kontekstis.

Uuringu taust

Emakakaelavähki seostatakse peaaegu alati kõrge onkogeense aktiivsusega HPV tüüpide püsimisega, kuid üha rohkem tõendeid viitab koinfektsioonide rollile pahaloomulisuse ja progresseerumise kiirendamisel. Epsteini-Barri viirust (EBV) leitakse sageli emakakaela kudedes koos HPV-ga; metaülevaated ja juhtumiuuringud on seostanud seda „duetti“ düsplaasia kõrgema astme ja ebasoodsate molekulaarsete tunnustega. On oletatud, et EBV võib võimendada HPV transformatsioonisignaale, suurendada rakkude resistentsust apoptoosi suhtes ja ümber kujundada kasvaja mikrokeskkonda.

EBV peamine latentsusvalk EBNA1 esineb peaaegu kõigis EBV-ga seotud kasvajates. See säilitab episoomi koopiate arvu, reguleerib viiruse promootoreid ja on võimeline mõjutama rakulist geenitranskriptsiooni, seeläbi peenhäälestades peremeesorganismi ekspressioonivõrgustikke. Need omadused muudavad EBNA1 tõenäoliseks kofaktoriks kartsinogeneesis ja potentsiaalseks sihtmärgiks sekkumisteks EBV-positiivsete epiteelirakkude kasvajate ravis.

Sellise efekti potentsiaalseteks "sõlmedeks" peetakse geene, mis on seotud valgu kvaliteedikontrolli ja lagundamisega. Derlin1 (DERL1) on ERAD (ER-i valestivolditud valkude eemaldamise) raja komponent, mis hüperaktiveerituna toetab stressis vähirakkude ellujäämist; PSMD10 (ganküriin) on proteasoomi regulatiivne subühik, mis teadaolevalt pärsib p53/RB rada ja soodustab proliferatsiooni. Mõlemat geeni on erinevates mudelites korduvalt kirjeldatud proonogeensetena ja seetõttu pakuvad need huvi EBV mõju uurijatele rakukeskkonnale.

Seda tausta arvestades uurib ajakirjas Genes & Cancer avaldatud uus uuring, kas EBNA1 suudab otseselt "häälestada" DERL1 ja PSMD10 ekspressiooni emakakaelavähi rakkudes (HeLa mudel) ja seeläbi kaasa aidata ellujäämise/resistentsuse fenotüübile. Autorid hindavad sihtgeenide mRNA tasemeid võrreldes kontrollrühmaga ja arutavad saadud signaalimismustrit kui EBV võimalikku molekulaarset signatuuri HPV-ga kaasinfektsiooni ajal.

Miks see oluline on?

HPV on emakakaelavähi peamine etioloogiline tegur, kuid pahaloomuliseks transformatsiooniks on sageli vaja täiendavaid „kofaktoreid“. EBV-d tuntakse onkoviirusena epiteeli- ja lümfoidkasvajates ning seda leidub sageli emakakaela kudedes koos HPV-ga. Näidates, et üks EBV peamistest latentsetest valkudest nihutab otseselt ER-stressi (DERL1) ja proteasoomi/p53-RB raja regulatsioonis osalevate geenide (ganküriin, PSMD10) ekspressiooni, tõstatab meie töö praktilise küsimuse: kas EBV saab suurendada emakakaelarakkude resistentsust apoptoosi ja ravi suhtes, muutes kasvaja „elujõulisemaks“?

Keda täpselt EBNA1 "puudutab"?

• DERL1 (Derlin1) on endoplasmaatilise retiikulumi membraanvalk, mis osaleb valesti volditud valkude eemaldamise (ERAD) süsteemis; selle üleekspressioon on seotud rakkude kasvu/migratsiooniga ja resistentsusega apoptoosile.
• PSMD10 (ganküriin) on 26S proteasoomi regulatiivne subühik; see mõjutab negatiivselt p53 ja RB1 MDM2/CDK4 telje kaudu, toetades kasvaja proliferatsiooni ja ellujäämist.
• ZEB1 on epiteeli-mesenhümaalse ülemineku (EMT) transkriptsiooniline regulaator; suurenenud ekspressioon kaasneb sageli invasiooni ja ravimiresistentsusega.
• CNN3 – aktiiniga seotud kalponiin-3; seotud mõnede tahkete kasvajate migratsiooni/metastaasidega.

Kuidas neid andmeid ilma tarbetu hüpeta lugeda

See on in vitro mudel ühel rakuliinil (HeLa), mõõtmised tehakse ainult mRNA tasemel ilma valgutestide (Western, immunohistokeemia) kinnituseta, funktsionaalseid tagajärgi (proliferatsioon, invasioon, apoptoos) ei testitud. Puudub võrdlus normaalse emakakaela epiteeliga ja teiste HPV staatustega, mis tähendab, et tulemuste ülekantavus kliinikusse on piiratud. See muudab kahe geeni selge "signaali" veelgi väärtuslikumaks: see visandab EBNA1 molekulaarse jälje, mida tasub kontrollida HPV/EBV kaasinfektsioonimudelites, primaarmaterjalil ja loomkatsetes.

Mida see edasi tähendada võib – praktilised tagajärjed ja hüpoteesid

• Koinfektsiooni biomarkerid: HPV profiili kombinatsioon DERL1/PSMD10 ekspressiooni ja EBV markeritega võib aidata tuvastada riskirühmi ja ennustada raviresistentsust.
• Terapeutilised sisenemispunktid: kui EBNA1 pidevalt ülesreguleerib DERL1/PSMD10, on loogiline testida ER stressi/ERAD raja inhibiitoreid ja proteasoomi/p53-MDM2 telje modifikaatoreid EBV-positiivses kontekstis.
• Diagnostiline kihistumine. Emakakaelavähi kliinilistes seeriates on otstarbekas EBV staatust ravitulemuste ja DERL1/PSMD10 ekspressiooniga korreleerida, et mõista, kellel on agressiivsusele täiendav „viiruslik panus“.

Autorid tunnistavad piiranguid – ja see on pluss.

• Üks HeLa joon; HPV positiivsete/negatiivsete joonte paneele pole.
• Valgu ja funktsionaalse kinnituse puudumine (ainult RT-qPCR).
• Uuring on assotsiatiivne: EBNA1 promootorite otsese regulatsiooni mehhanismi nende geenide puhul pole näidatud, samuti mõjude sõltuvust annusest/ajast.
• Kliiniliste emakakaela proovide valideerimist ei ole teostatud.

Kokkuvõte

See töö lisab meie arusaama HPV-EBV võimalikust koostööst emakakaelavähi puhul uue ehituskivi: latentne valk EBNA1 suudab muuta geenide ekspressiooni, mis toetavad kasvajarakkude ellujäämist ja proliferatsiooni. Kliinilised tagajärjed on veel kaugel, kuid DERL1 ja PSMD10 näivad olevat mõistlikud kandidaadid indikaatorite ja sihtmärkide jaoks EBV-positiivses kontekstis – eeldusel, et tulemused kinnitatakse valgu tasandil, funktsiooni ja reaalsetes kasvajakoes.

Allikas: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. Epstein-Barri viiruse tuumaantigeen 1 reguleerib üles Derlin1 ja PSMD10 ekspressiooni HeLa rakkudes. Genes & Cancer (aktsepteeritud 24. juulil 2025; avaldatud 6. augustil 2025). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242