Geeniteraapia uuring: kuulmise taastamine päriliku kurtusega lastel

Hiljutises ajakirjas Nature Medicine avaldatud uuringus hindasid teadlased adeno-assotsieerunud viiruse 1 (AAV1) ja inimese otoferliini (hOTOF) binauralteraapia ohutust ja efektiivsust viiel autosomaalselt retsessiivse 9. tüüpi kurtusega (DFNB9) lapsel.

Miljonid inimesed üle maailma kannatavad kuulmislanguse all, mis on põhjustatud OTOF geeni kõrvalekalletest, mille tulemuseks on DFNB9.

Geeniteraapia on paljulubav ravivõimalus päriliku kurtuse korral ning uuringud näitavad, et ühe käega AAV1-hOTOF-ravi on ohutu ja seotud funktsionaalsete eelistega.

Binauraalne kuulmise taastamine võib pakkuda täiendavaid eeliseid, näiteks paremat kõne tajumist ja heli lokaliseerimist. Siiski võivad olemasolevad AAV-vastased neutraliseerivad antikehad ennetada sihtrakkude ja -kudede nakatumist, põhjustades immunotoksilisust ja piirates korduvat manustamist.

Käesoleva uuringu eesmärk oli hinnata binauraalse AAV1-hOTOF geeniteraapia ohutust ja efektiivsust DFNB9-ga patsientidel.

Teadlased hindasid uuringus osalemiseks 316 vabatahtlikku, kellest kaasati uuringusse 14. juulist kuni 15. novembrini 2023 viis last (kolm poissi ja kaks tüdrukut), kellel oli OTOF-geeni bialleelsete mutatsioonide tõttu mõlemas kõrvas kaasasündinud kuulmislangus.

Osalejatel olid OTOF geeni mutatsioonid ja ajutüve helireaktsiooni (ABR) tase mõlemas kõrvas ≥65 dB. Väljajätmiskriteeriumide hulka kuulusid AAV1 neutraliseerivate antikehade suhe >1:2000, eelnevad otoloogilised haigused, ainete kuritarvitamise anamnees, keeruline immuunpuudulikkus või elundisiirdamine, neuroloogiliste või psühhiaatriliste häirete anamnees ning kiiritusravi ja keemiaravi anamnees.

Ühe operatsiooni käigus süstisid teadlased kõrva ümmarguse akna kaudu patsientide kahepoolsetesse sisekõrvadesse 1,50 x 10^12 AAV1-hOTOF vektorgenoomi (vg).

Osalejatel ei esinenud annust piiravat toksilisust ega tõsiseid kõrvaltoimeid. Esines 36 1. või 2. astme kõrvaltoimet, millest kõige sagedasemad olid lümfotsüütide (kuus 36-st) ja kolesterooli (kuus 36-st) taseme tõus.

Kõik patsiendid saavutasid kahepoolse kuulmise taastumise. Lähteseisundis oli parema (vasaku) kõrva keskmine ABR-i lävi üle 95 dB.

26 nädala pärast taastus lävi esimesel patsiendil 58 dB-ni (58 dB), teisel patsiendil 75 dB-ni (85 dB), kolmandal patsiendil 55 dB-ni (50 dB), neljandal patsiendil 75 dB-ni (78 dB) ja viiendal patsiendil 63 dB-ni (63 dB).

13 nädalat pärast ravi olid keskmised ABR-i läved viiel binauraalset ravi saanud patsiendil 69 dB ja viiel ühepoolset ravi saanud patsiendil üle 64 dB. Keskmised ASSR-i läved olid binauraalse geeniteraapia patsientidel 60 dB ja ühepoolset ravi saanud patsientidel 67 dB.

Kõik viis patsienti taastasid kõne tajumise ja võime lokaliseerida heliallikaid. Meeskond leidis, et MAIS-i, IT-MAIS-i, CAP-i või MUSS-i skoorid paranesid kõigil patsientidel.

Kuus nädalat pärast ravi tekkisid kõigil patsientidel AAV1 suhtes neutraliseerivad antikehad. Binauraalse geeniteraapia saajatel oli neutraliseerivate antikehade tiiter 1:1215, samas kui ühepoolse annuse saajatel oli tiiter vahemikus 1:135 kuni 1:3645.

Nädal pärast ravi ei olnud ühegi patsiendi vereproovis vektor-DNA suhtes positiivset tulemust. Kuus nädalat pärast binauraalset AAV1-hOTOF geeniteraapiat olid IFN-γ ELISpot vastused AAV1 kapsiidpeptiidi kogumitele negatiivsed.

Uuringu tulemuste põhjal on binauraalne AAV1-hOTOF geeniteraapia DFNB9-ga patsientidele ohutu ja efektiivne. Uuringu tulemused laiendavad ravivõimalusi ja stimuleerivad geeniteraapia edasist arendamist erinevate geenide põhjustatud päriliku kurtuse korral.