Kuidas HIV-1 oma osad kokku paneb: uued üksikasjad Gag-valgu interaktsiooni kohta viirusliku RNA-ga

Tokushima ülikooli ja Jaapani nakkushaiguste riikliku instituudi teadlaste rahvusvaheline meeskond esitles ajakirjas Frontiers in Microbiology põhjalikku ülevaadet inimese immuunpuudulikkuse viiruse 1. tüüpi (HIV-1) pakendamise molekulaarsetest mehhanismidest, milles võtmerolli mängib selle struktuurvalgu Gag interaktsioon genoomse RNA-ga (gRNA).

Mida on teada HIV-1 pakendamise kohta?

HIV-1 koosneb väliskestast, millesse on põimitud viirusvalgud, ja sisemisest kondenseerunud südamikust, mis sisaldab kahte koopiat selle genoomsest RNA-st. Gag-valk, viiruse "skelett", juhib kogu uue viirusosakese kokkupaneku protsessi:

1. Membraaniga seondumine: Maatriksvalgu (MA) N-terminaalne domeen tunneb ära spetsiifilised peremeesraku membraanilipiidid ja lokaliseerib Gagi soovitud asukohta.
2. gRNA pakkimine: Gagi NC-domeeni (nukleokapsiidi domeen) piirkond interakteerub selektiivselt viirusliku RNA "ψ-elemendiga", tagades täpselt kahe gRNA ahela kinnipüüdmise.
3. Multimeriseerumine ja karkassi moodustumine: CA (kapsiidi) domeen soodustab kuuemõõtmeliste Gag-rõngaste moodustumist, mis organiseeruvad plasmamembraani all nooreks "võreks".
4. Viriooni küpsemine: Pärast membraanist eraldumist "lõikab" viirusproteaas Gagi küpseteks komponentideks (MA, CA, NC ja p6), mis viib osakese nakkava vormi moodustumiseni.

Uued andmed Gag-gRNA interaktsioonide rolli kohta

Ülevaates tuuakse välja mitu olulist viimaste aastate avastust:

• Erinevate RNA vormide erinev pakkimine. Lisaks täispikale gRNA-le suudab virion osaliselt kinni püüda subgenoomseid transkripte, kuid just täispikk kaheahelaline RNA ψ-kohtadega tagab täielike osakeste moodustumise.
• Pakkide arvu reguleerimine. Gag-monomeeride arv vesiikulite moodustumise kohta on tihedalt seotud gRNA olemasoluga: selle puudumine viib "tühjade" realiseerimata struktuurvalkude moodustumiseni.
• Domeenidevaheline interaktsioon. NC- ja CA-domeenide vaheline seos kattub RNA pakkimise ja kapsiidi kokkupaneku protsessiga: väikseimadki mutatsioonid NC-s viivad ebaküpsete struktuuride tekkeni, mis ei suuda uusi rakke nakatada.

Meetodid ja tõendid

Autorid ühendavad krüoelektronmikroskoopia, valgu-RNA interaktsioonide biofüüsikaliste analüüside ja Gagi mutantversioonidega tehtud rakukatsete andmeid. Need lähenemisviisid võimaldavad:

• Visualiseeri Gagi konformatsioonilisi muutusi gRNA sidumisel.
• Kvantifitseerida, kuidas erinevad ψ-elemendid mõjutavad Gag-RNA kompleksi stabiilsust.
• Näidake nakkuslike virionide saagikuse vähenemist võtmekontaktide katkemisel, kinnitades nende hädavajalikkust.

Terapeutilised perspektiivid

Gag-gRNA täpsete molekulaarsete „lukkude ja võtmete” mõistmine avab retroviirusevastases ravis uue piiri:

• Väikese molekuliga antagonistide otsing. Ravimid, mis takistavad NC-domeeni seondumist ψ-elementidega, võivad peatada viiruse pakkimise.
• Peptiidi inhibiitorite väljatöötamine. Sünteetilised fragmendid, mis matkivad ψ saiti, on võimelised Gagi enne tegeliku gRNA-ga kokkupuudet "pealt kinni püüdma".
• Kombineeritud lähenemisviisid. Klassikaliste proteaasi inhibiitorite ja "pakendavate" ravimite kombinatsioonid võivad anda sünergilise efekti, vähendades resistentsete tüvede tekke tõenäosust.

Kokkuvõte

See artikkel aitab meil paremini mõista HIV-1 elutsükli viimast etappi, pakkudes tõendusbaasi uuenduslikeks sekkumisteks. Samm-sammult liiguvad teadlased lähemale viiruse RNA pakendamise muutmisele tugevusest haavatavuseks, mis võiks olla oluliseks täienduseks olemasolevatele retroviirusevastastele strateegiatele.