Kuidas laste immuunsüsteem õpib ära tundma streptokokk A-d ja mida see tähendab tulevase vaktsiini jaoks

Streptococcus pyogenes – eelmainitud A-grupi streptokokk – tundub kahjutu külmetushaiguse kaaslasena, kuid põhjustab tonsilliiti, impetiigo (püodermat), sarlakit ja rasketel juhtudel reumaatilist südamehaigust. See on seotud umbes poole miljoni surmajuhtumiga igal aastal, kusjuures peamine koormus langeb madala ja keskmise sissetulekuga riikidele. Vaktsiin võiks pilti radikaalselt muuta, kuid teel on põhimõtteline küsimus: millised loomulikud kaitsemehhanismid inimestel üldse moodustuvad ja mida bakterid „sihivad“?

Gambia teadlaste meeskond vastas sellele küsimusele kõige „elaval“ võimalikul viisil: nad jälgisid peresid aasta aega, võttes regulaarselt kurgu- ja nahaproove ning vereanalüüse – vastsündinutest eakateni. Tulemuseks on haruldane detailne „film“ sellest, kuidas inimestel bakteritega kokkupuutel tekib humoraalne immuunsus (antikehad) ja millised antikehad on seotud tegeliku kaitsega uute nakkusjuhtude eest. Uuring avaldati ajakirjas Nature Medicine.

Mida täpselt uuriti?

Teadlased uurisid antikehi kahe bakteriaalse sihtmärgi klassi vastu:

1. Konserveerunud antigeenid on piirkonnad, mis on paljudele tüvedele ühised:

• SLO (streptolüsiin O): toksiin, mis hävitab vererakke.
• SpyCEP: ensüüm, mis "lõikab" signaalimolekule (näiteks IL-8), takistades immuunrakkude saabumist nakkuskohta.
• SpyAD: mitme ülesandega valk, mis on oluline bakterite kinnitumiseks ja jagunemiseks.
• GAC: streptokoki pinnal asuv grupi süsivesik.

Lisaks mõõdeti DNaseB-d, sageli kui hiljutise bakteritega kokkupuute "majakat".

2. M-valk on S. pyogenes'i pinnal kõige "immunogeensem". Selle tipp varieerub tüvest tüveni suuresti (neid on sadu, sellest ka "emm-tüübid"). Selle vastased antikehad on tavaliselt tüübispetsiifilised: nad tabavad "oma" tüüpi väga hästi, kuid teiste puhul on nad halvemad.

Samal ajal viidi läbi funktsionaalsed testid: kas nende antikehade kõrge tasemega seerum tõesti midagi teeb - blokeerib toksiini, häirib ensüümi, aitab immuunrakkudel baktereid "süüa".

Kujundus: sünnitusmajast õue

• Ema-imiku kohort (94 paari): ema ja nabaväädi veri sünnil, seejärel mitu korda lapse esimesel eluaastal.
• Leibkonnad (SpyCATS): 442 inimest 44 perekonnast, igakuised visiidid pluss planeerimata sümptomitega seotud visiidid. 13 kuu jooksul: 108 haigusjuhtu (peamiselt püoderma) ja 90 haigusepisoodi (bakterid esinevad, sümptomid puuduvad).

See on oluline: Gambias pole püoderma ja haiguse kandlus haruldased, lapsed puutuvad erinevate tüvedega sageli üsna varakult kokku.

Kõige huvitavam - punkt-punktilt

1) Ema antikehad on olemas... ja kaovad kiiresti

Platsenta kaudu saavad imikud üsna korraliku taseme SLO/SpyAD/SpyCEP vastaseid IgG antikehi (mis veelgi hullem – süsivesiku GAC vastast). Kuid esimestel kuudel need antikehad vähenevad. 9–11 kuu vanuselt kogeb ligikaudu iga neljas laps (23%) seroloogilist „hüpet“ – kindlat märki esimesest kokkupuutest bakteriga ja oma kaitsemehhanismide tekke algusest.

2) Antikehade järsk tõus on kõige tugevam alla 2-aastastel lastel

Ja see on pärast igasugust sündmust: tonsilliiti, püodermat ja isegi asümptomaatilist kandlust – nii neelus kui ka nahal. See on loogiline: mida madalam on "baas"riba, seda kõrgem on "laine" pärast antigeeniga kohtumist.

3) Peamine leid: SLO, SpyAD ja SpyCEP vastaste antikehade kõrge tase on seotud uute tüsistuste väiksema riskiga.

Autorid näitasid hoolikalt, et kui nende kolme konservatiivse antigeeni IgG tase on teatud lävendi kohal, on tõenäosus, et lähikuudel ilmneb kultuuriliselt kinnitatud episood (haigus või kandlus). Ja see mõju püsis isegi siis, kui võtsime arvesse vanust, sugu, perekonna suurust ja… M-valgu antikehade taset.

Tõlge inimese keelde: tüvede tavaliste sihtmärkide vastased antikehad ei ole lihtsalt ilus graafik. Need on tegelikult seotud praktilise kaitsega.

Pealegi, kui mitu neist antikehadest olid korraga kõrged, nägi kaitse tugevam välja – nagu soomuskihid.

4) Kas need antikehad tegelikult "toimivad"?

Jah. Kus "siduva" IgG tase oli kõrgem:

• seerum pärssis paremini SLO toksiini põhjustatud hemolüüsi,
• häiris tugevamalt SpyCEP ensüümi võimet IL-8-d "lõigata",
• oluliselt suurenenud opsonifagotsütoos (immuunrakud pakivad sihtmärke kergemini) – nii osakeste kui ka tervete emm1 bakteritega.

5) Aga kuidas on lood M-valgu antikehadega?

Nad kasvavad ka pärast sündmusi – aga nagu oodatud, tugevamalt „oma“ tüübi (homoloogse) suhtes, nõrgemini klastri sees olevate „sugulaste“ suhtes ja peaaegu üldse mitte „võõraste“ suhtes. Kõrgem M-valgu vastane „klastriga seotud“ antikehade tase oli samuti seotud riski vähenemisega. Kuid – ja see on oluline – isegi anti-M-i arvesse võttes jäi kaitse seos SLO/SpyAD/SpyCEP-i antikehadega sõltumatuks.

Miks see on vaktsiini jaoks suur samm

On kaks peamist strateegiat:

• M-valgule tuginevad multivalentsed vaktsiinid: pakuvad levinumate emm-tüüpide „kokteili“ ja loodavad ristkaitsele „klastrite“ sees. Probleem on selles, et sellistes riikides nagu Gambia on tüved äärmiselt mitmekesised ja „tipptasemele“ pääsemine on keeruline.
• Konservatiivsete antigeenide (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC jne) vaktsiinid: teoreetiliselt „lai vihmavari“ paljude tüvede vastu.

Selle uuringu uudsus seisneb selles, et seda on reaalses elus näidatud: SLO/SpyAD/SpyCEP antikehade kõrge tase on seotud kaitsega. Mitte ainult hiirtel ja katseklaasis. See on tõsine argument nende sihtmärkide lisamise poolt kandidaatvaktsiinidele, eriti piirkondades, kus on kirju EMM-tüüpide "loomaaed".

Millal vaktsineerida?

Andmed viitavad kahele stsenaariumile:

• Varajane: 11 kuu vanuselt on märkimisväärne osa lastest juba streptokokiga tuttavaks saanud ja 2 aasta vanuselt toimub immuunsüsteemi jõuline "häälestamine". Varajane vaktsineerimine võib peatada primaarsed ja korduvad episoodid, mis võivad "esile kutsuda" ohtlikke autoimmuunseid tagajärgi (reuma).
• Ja hiljem on see kasulik: isegi teismelistel ja täiskasvanutel pole kõigil konservatiivsete antigeenide vastaseid antikehi "tasemel", seega pole vaktsiini võimendustoime samuti üleliigne.

Täpne vanusespetsiifiline strateegia tuleks kindlaks määrata kliiniliste uuringute ja haiguskoormuse modelleerimise põhjal.

Aga püoderma versus tonsilliit?

Teadlased nägid kõige tugevamat kaitsvat signaali kandluse kohta neelus. Nahaepisoodide korral võib keskkonna panus (naha mikrotraumad, hügieen, kuumus/niiskus) antikehade rolli "maha karjuda". See on oluline uuringu planeerimisel: tulemusnäitajad on farüngiit ja püoderma, kuid sama efekti ei tohiks oodata.

Piirangud, et mitte üle hinnata

• Kultuur on vähem tundlik kui PCR: mõned episoodid võisid jääda märkamata.
• Kuuajaline külastuste intervall ei taba lühikesi haiguspuhanguid.
• Mõnede M-peptiidide testidel oli piiratud spetsiifilisus (autorid viisid selle arvessevõtmiseks läbi tundlikke analüüse).
• Haiguse ja kandjariigi „kaitsekünniste” eraldamiseks polnud piisavalt võimsust.

Siiski on tulemused kindlad, kuna:

• analüüs viidi läbi aasta jooksul mitmel korral,
• kasutati funktsionaalseid teste (mitte ainult "Indiaxi antikehad"),
• Arvesse võeti vanust, sugu, perekonna suurust ja anti-M taset.

Mis edasi saab?

• SLO/SpyAD/SpyCEP (ja võimalik, et ka GAC) vaktsiinide uuringud suure haiguskoormusega riikides – sealhulgas alla 2-aastastel lastel.
• Seroloogiliste testide standardiseerimine, et keskuste vahel saaks võrrelda „kaitsekünniseid”.
• Pikemad kohordivaatlused, et mõista kaitse kestust ja selle seost konkreetsete kliiniliste tulemusnäitajatega (stenokardia, püoderma, reuma).

Peaasi ühes lõigus

Väga endeemilistes keskkondades puutuvad lapsed streptokokk A-ga kokku väga varakult ja sageli. Kõige tugevamad antikehade reaktsioonid on alla 2-aastastel imikutel. SLO, SpyAD ja SpyCEP vastaste antikehade kõrge tase inimestel on seotud uute nakkusjuhtude väiksema riskiga ning need antikehad funktsionaalselt "toimivad". See on tugev argument vaktsiinistrateegiate kasuks, mis on suunatud konserveerunud antigeenidele (lisaks M-valgule) ja vaktsineerimise varase vanuse kaalumisele.