Läbimurre vananemisuuringutes: IL-11 blokeerimine pikendab elu ja parandab tervist

Hiljutises ajakirjas Nature avaldatud uuringus uuriti hiiremudeleid ja mitmesuguseid farmakoloogilisi ja geneetilisi lähenemisviise, kas interleukiini (IL)-11-ga seotud põletikulised signaaliülekande käitumismustrid, mis aktiveerivad signaalimolekule nagu rakuväline signaalireguleeritud kinaas (ERK) ja mTORC1, on seotud kehva tervise ja lühema elueaga.

Uuringud näitavad, et vananemise tunnused, nagu põletik, rakkude vananemine ja mitokondriaalne düsfunktsioon, on seotud signaalimolekulide, näiteks ERK, mTORC1, AMP-aktiveeritud proteiinkinaasi (AMPK) ja seriin/treoniinkinaasi 11 (STK11), häiretega radades. Vananevate organismide ainevahetuslik tervis on seotud AMPK-mTORC1 teljega ja mTOR-i pärssimine hiirtel on pikendanud nende eluiga.

Loommudelitel, näiteks puuviljakärbeste, pärmi ja ussidega, on tehtud uuringuid eluea pikendamise kohta. Nende uuringute tulemusi ei saa aga otseselt tervise parandamisele rakendada, kuna eluea pikendamine ei ole samaväärne tervise paranemisega. Seetõttu on oluline uurida erinevate sekkumiste mõju elueale ja tervisele eraldi. Hiired on selles osas sobivad mudelid, kuna neil esinevad vananemisega seotud patoloogiad, mis on sarnased inimestega.

Krooniline steriilne põletik on düsfunktsionaalse immuunsüsteemi tunnus ja üks vananemise põhitunnuseid. Põletikulisi tsütokiine sihtivad sekkumised võivad positiivselt mõjutada oodatavat eluiga ja elukvaliteeti.

Teadlased püstitasid hüpoteesi, et IL-11, IL-6 tsütokiinide perekonda kuuluv fibroosi ja põletikku soodustav tsütokiin, võib olla seotud vananemise ja lühenenud elueaga seotud patoloogiatega. Nad põhjendasid seda hüpoteesi IL-11 rolliga ERK-mTORC1 ja JAK-STAT3 radade aktiveerimisel.

Selle uuringu jaoks kasutasid teadlased hiiremudeleid ja inimese hepatotsüütide kultuure. Primaarseid inimese hepatotsüüte kultiveeriti ja stimuleeriti IL-11-ga erineva aja jooksul. Nende rakkude supernatante kasutati testides, kasutades 92 valgust koosnevat põletikupaneeli.

Suure läbilaskevõimega fenotüüpimiseks kasutati ka inimese südamefibroblaste, mida töödeldi immunoglobuliin G-ga (IgG) või X209-ga, mis on neutraliseeriv antikeha, mis on suunatud IL11 retseptori (IL11RA) alfa-alaühiku vastu.

Katsetes kasutati kolme hiiretüve: hiiri, kellel oli kustutatud interleukiin 11 retseptori geen (IL11RA1), hiiri, kellel oli kustutatud IL11 geen, ja hiiri, kelle IL11 geeni oli sisestatud EGFP geen. Neid hiiri töödeldi erinevate meetoditega, näiteks IL-11 kustutamise ja IL-11 vastaste antikehade manustamisega, ning neid kasutati metaboolsete parameetrite, füsioloogiliste tunnuste ja eluea hindamiseks.

Uuring näitas, et vananevatel hiirtel oli IL-11 ekspressioon suurenenud mitmesugustes raku- ja koetüüpides ning et IL-11 kodeeriva geeni või IL-11 retseptori alfa-1 subühiku deletsioon kaitses hiiri vananedes ainevahetuse languse, nõrkuse ja multimorbiidsuse eest.

Lisaks parandas IL-11-vastaste antikehade manustamine 75-nädalastele ja vanematele hiirtele 25 nädala jooksul lihaste funktsiooni, kiirendas ainevahetust, vähendas vananemise biomarkerite taset ja vähendas haprust. IL11 geeni deletsioon pikendas hiirte eluiga keskmiselt 24,9% ja 75-nädalaste hiirte ravi IL-11-vastaste antikehadega pikendas isaste ja emaste hiirte keskmist eluiga vastavalt 22,5% ja 25%.

Samuti täheldati, et IL-11 pärssimine vähendas oluliselt vanusega seotud vähi ja kasvajate esinemissagedust.

Tulemused rõhutavad põletikku soodustava tsütokiini IL-11 kahjulikku rolli imetajate eluea ja elukvaliteedi osas. Uuring näitas, et IL-11-vastased antikehad parandasid hiirtel ainevahetusparameetreid ja lihaste funktsiooni ning vähendasid vähi esinemissagedust. Need leiud viitavad sellele, et IL-11 terapeutiline sihtimine võib olla väärtuslik vähiravis ja fibrootiliste kopsuhaiguste ravis.