Miks on mittesuitsetavatel kopsuvähipatsientidel halvemad tulemused?

University College Londoni (UCL), Francis Cricki Instituudi ja AstraZeneca teadlased on avastanud põhjuse, miks mitteväikerakulise kopsuvähi sihipärased ravimeetodid mõnedel patsientidel, eriti neil, kes pole kunagi suitsetanud, ei toimi.

Ajakirjas Nature Communications avaldatud uuring näitab, et kahe spetsiifilise geneetilise mutatsiooniga kopsuvähirakud kahekordistavad tõenäolisemalt oma genoomset koormust, mis aitab neil ravi üle elada ja selle suhtes resistentsust arendada.

Ühendkuningriigis on kopsuvähk kolmas levinuim vähiliik ja peamine vähisurma põhjus. Ligikaudu 85%-l kopsuvähiga patsientidest on mitteväikerakuline kopsuvähk (NSCLC) ja see on kõige levinum tüüp patsientidel, kes pole kunagi suitsetanud. Eraldi vaadeldes on "mitte kunagi suitsetajate" kopsuvähk maailmas viies levinuim vähisurma põhjus.

Mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) puhul esinev kõige levinum geneetiline mutatsioon on seotud epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) geeniga, mis võimaldab vähirakkudel kiiremini kasvada. Seda leidub Ühendkuningriigis umbes 10–15%-l mitteväikerakk-kopsuvähi juhtudest, eriti patsientidel, kes pole kunagi suitsetanud.

Ellujäämine sõltub vähi staadiumist ja ainult umbes kolmandik IV staadiumi mitteväikerakk-kopsuvähi ja EGFR-mutatsiooniga patsientidest elab kolm aastat.

Selle mutatsiooni vastu suunatud kopsuvähi ravimeetodid, mida tuntakse EGFR-i inhibiitoritena, on olnud olemas juba üle 15 aasta. Kuigi mõnede patsientide vähikasvajad EGFR-i inhibiitoritega kahanevad, ei reageeri teised patsiendid, eriti need, kellel on täiendav mutatsioon p53 geenis (mis mängib rolli kasvajate pärssimisel), ravile ja nende elulemus on palju halvem. Kuid teadlased ja arstid ei ole suutnud selgitada, miks see nii on.

Vastuse leidmiseks analüüsisid teadlased uuesti AstraZeneca uusima EGFR-i inhibiitori osimertiniibi uuringute andmeid. Nad vaatasid nii algtaseme skaneeringuid kui ka esimesi järelkontrolli skaneeringuid, mis tehti pärast mitmekuulist ravi patsientidel, kellel oli EGFR-mutatsioon või EGFR-i ja p53-mutatsioon.

Meeskond võrdles skaneeringutes kõiki kasvajaid, mida oli palju rohkem kui algses uuringus mõõdeti. Nad leidsid, et ainult EGFR-mutatsioonidega patsientidel vähenesid kõik kasvajad ravile reageerides. Kuid mõlema mutatsiooniga patsientidel, samal ajal kui mõned kasvajad vähenesid, kasvasid teised, mis on tõend ravimi kiirest resistentsusest. Seda tüüpi ravivastust, kus mõned, kuid mitte kõik vähipiirkonnad kahanevad ravile reageerides ühel patsiendil, nimetatakse "segavastuseks" ja see on väljakutseks vähihaigeid ravivatele onkoloogidele.

Et uurida, miks mõned kasvajad neil patsientidel olid ravimiresistentsusele vastuvõtlikumad, uuris meeskond seejärel hiiremudelit, millel olid nii EGFR kui ka p53 mutatsioonid. Nad leidsid, et nende hiirte resistentsete kasvajate sees oli paljude vähirakkude genoomne koormus kahekordistunud, andes neile kõigist kromosoomidest lisakoopiaid.

Seejärel ravisid teadlased laboris kopsuvähirakke EGFR inhibiitoriga, millest mõnel oli ainult üks EGFR-mutatsioon ja teistel mõlemad mutatsioonid. Nad leidsid, et pärast viienädalast ravimi manustamist oli oluliselt suurem protsent rakke, millel oli nii topeltmutatsioon kui ka topeltgenoomne koormus, paljunenud uuteks rakkudeks, mis olid ravimi suhtes resistentsed.

Professor Charles Swanton University College Londonist ja Francis Cricki Instituudist ütles: "Oleme näidanud, miks p53 mutatsioon on seotud mittesuitsetajate kopsuvähiga patsientide halvema elulemusega, mis on EGFR-i ja p53 mutatsioonide kombinatsioon, mis võimaldab genoomi dubleerida. See suurendab ravimiresistentsete rakkude tekke riski kromosoomide ebastabiilsuse kaudu."

Mitteväikerakulise kopsuvähiga patsiente testitakse juba EGFR-i ja p53 mutatsioonide suhtes, kuid praegu puudub standardne test kogu genoomi duplikatsiooni olemasolu tuvastamiseks. Teadlased otsivad juba võimalusi kliiniliseks kasutamiseks mõeldud diagnostilise testi väljatöötamiseks.

Dr Crispin Highley Londoni Ülikooli Kolledžist ja Londoni Ülikooli Haiglate konsultant-onkoloog ütles: „Kui suudame tuvastada EGFR-i ja p53 mutatsioonidega patsiendid, kelle kasvajad näitavad terve genoomi duplikatsioone, suudame neid patsiente selektiivsemalt ravida. See võib tähendada intensiivsemat jälgimist, varasemat kiiritusravi või ablatsiooni resistentsete kasvajate sihtimiseks või EGFR-i inhibiitorite, näiteks osimertiniibi, kombinatsioonide varasemat kasutamist teiste ravimitega, sealhulgas keemiaraviga.“