Millal võtta vererõhu tablette - hommikul või õhtul? Uuringu vastused

Arteriaalne hüpertensioon on endiselt kogu maailmas peamine muudetav suremuse riskitegur ning öine vererõhk ja selle „languse“ muster une ajal on sagedamini seotud südameataki, insuldi ja suremusega kui päevased ja kontoris tehtavad mõõtmised. See muudab öise rõhu jälgimise iseseisvaks terapeutiliseks eesmärgiks: märkimisväärsel osal patsientidest, isegi ravi saavatel, jääb just öine komponent kontrolli alt välja.

Loogiline kliiniline küsimus oli kronomeditsiiniline optimeerimine: kas antihüpertensiivse ravimi manustamise ajastuse nihutamine õhtusse saab parandada öist vererõhuprofiili ilma päevase kontrolli kaotamata? Õhtuse manustamise tõendusbaas jäi heterogeenseks: mõned uuringud näitasid 24-tunnise profiili eelist, samas kui teised – eriti haavatavates rühmades – ei leidnud kasu „raskete“ tulemuste osas, mis nõudis hästi kavandatud randomiseeritud uuringuid objektiivse ambulatoorse jälgimisega (ABPM).

JAMA Network Openis avaldatud mitmekeskuseline randomiseeritud uuring käsitleb seda lünka: see võrdleb otseselt hüpertensiooniga täiskasvanutel fikseeritud annusega antihüpertensiivsete ravimite kombinatsiooni hommikust ja õhtust annustamist, hinnates mõju öisele vererõhule, ööpäevasele rütmile ja ABPM-i kontrollile. See uuring eraldab küsimuse „millal võtta“ küsimusest „mida ja kui palju võtta“ ning seab peamiseks tulemusnäitajaks öise vererõhu – riskikomponendi, mis standardse hommikuse raviga sageli „ära jääb“.

Selle randomiseeritud kontrollitud uuringu tulemused on juba äratanud kliinikute ja meedia huvi, kuna need viitavad õhtuse manustamise potentsiaalsele kasule öise vererõhu alandamisel ja ööpäevase rütmi parandamisel, ilma et see kahjustaks päevast vererõhku või suurendaks öise hüpotensiooni riski. See tekitab praktilisi küsimusi selle kohta, kes peaks õhtusest manustamisest kasu saama, millal ja kuidas need andmed sobivad olemasolevate hüpertensiooni ravijuhistega.

Hiinas 15 kliinikus määrati 720 hüpertensiooniga inimesele sama kombinatsioonpill (olmesartaan 20 mg + amlodipiin 5 mg) ja paluti juhuslikult võtta seda kas hommikul (kell 6–10) või enne magamaminekut (kell 18–22) 12 nädala jooksul. Õhtune manustamine alandas öist vererõhku tugevamalt ja taastas ööpäevase rütmi paremini, ilma et see halvendaks päevaseid ja 24-tunniseid näitajaid ning suurendaks öist hüpotensiooni. Öise süstoolse rõhu erinevus oli umbes 3 mm Hg "õhtuse" kasuks.

Uuringu taust

Öise (mitte ainult päevase või „kontorisisese“) vererõhu kontrolli on pikka aega peetud kardiovaskulaarse riski vähendamise võtmeks. Suurte kohortide ja metaanalüüside kohaselt on just öine vererõhk ja „öise vererõhu languse“ iseloom tugevamalt seotud tulemustega – südameatakk, insult, südamepuudulikkus ja suremus – kui päevased ja kontorisisesed mõõtmised. See kehtib nii üldpopulatsiooni kui ka ravitud hüpertensiooniga patsientide kohta, kelle puhul „ebapiisav“ öine rõhulangus on halva prognoosi sõltumatu marker.

Seega on tekkinud huvi kronomeditsiini vastu: kas öist vererõhuprofiili saab parandada antihüpertensiivsete ravimite manustamise ajastuse „nihutamise“ abil? Siiski on tõendusbaas siinkohal kuni viimase ajani jäänud lünklikuks. Mitmed uuringud ja ülevaated on rõhutanud õhtuse manustamise eeliseid 24-tunnise profiili kontrolli all hoidmisel, samas kui teised uuringud, eriti need, mis keskenduvad haavatavate rühmade (nt eakad ja nõrgad patsiendid) „rasketele“ kliinilistele tulemustele, ei ole leidnud mingit mõju suremusele ega olulistele kardiovaskulaarsetele sündmustele. Seetõttu on erialased juhised pikka aega säilitanud ettevaatliku hoiaku, kutsudes üles arvestama individuaalse riski ja patsiendi mugavusega.

Selles kontekstis on eriti oluliseks muutunud randomiseeritud uuringud, mis keskenduvad objektiivsetele ambulatoorsetele mõõtmistele (ABPM) ja võrdlevad selgelt sama raviskeemi hommikust ja õhtust manustamist. JAMA Network Openis avaldatud uuring oli mõeldud just sellele praktilisele küsimusele vastamiseks: kas fikseeritud annusega kombinatsiooni (olmesartaan/amlodipiin) manustamise nihutamine öisele ajale mõjutab öist vererõhku ja ööpäevast rütmi võrreldes hommikuse manustamisega, kusjuures ravi koguannus ja kestus jäävad samaks.

Selle randomiseeritud kontrollitud uuringu oluline metodoloogiline detail on registreerimine Hiina kliiniliste uuringute registris ja standardiseeritud ABPM-i kasutamine nii keskmiste öiste väärtuste kui ka öösel sihttasemeid saavutavate patsientide osakaalu hindamiseks. See disain võimaldab meil eraldada küsimuse „millal võtta“ küsimusest „mida ja kui palju võtta“ ning pakkuda seega arstidele praktilisi juhiseid just öise hüpertensiooni korrigeerimiseks, mis on riskikomponent, mis jääb tavapärase hommikuse ravimitarbimisega sageli kontrolli alt välja.

Miks üldse kohtumise aja üle vaielda?

Öine vererõhk on insuldi, südameataki ja sihtorgani kahjustuse võimas ennustaja. Paljudel ravitud patsientidel jääb just öö „nõrgaks kohaks“: normaalset „langust“ (vererõhu langust ≥10% võrreldes päevase vererõhuga) ei esine ja hommikune „tõus“ on väljendunud. Kronoteraapia idee on lihtne: kohandada ravimi toime tipphetke ööle ja varahommikule. Kuid andmed olid vastuolulised: mõned uuringud näitasid õhtuse manustamise kasulikkust, teised mitte. OMAN lisab lihtsalt täpsed arvud, mis põhinevad igapäevasel jälgimisel.

Kuidas täpselt uuringut läbi viidi?

• Osalejad: 720 kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga täiskasvanut (keskmine vanus 55,5 aastat; 57% mehed). Kas ilma igasuguse ravita enne uuringut või 2-nädalane paus ravist.
• Mida manustati: olmesartaani/amlodipiini fikseeritud kombinatsioon 20/5 mg üks kord päevas. 4. ja 8. nädalal sai annust tiitrida (kuni 1,5–2 tabletini) igapäevase jälgimise (ABPM) ja kabinetis mõõdetud vererõhu tulemuste põhjal.
• Peamine eesmärk: kui palju langeb öine süstoolne vererõhk 12 nädala pärast.
• Lisaks: öine diastoolne vererõhk, hommikused väärtused, "langejate" osakaal, rõhukoormus, ABPM-i ja kontoris sihtväärtusi saavutavate inimeste osakaal, ohutus (sh öise hüpotensiooni episoodid).

Mis juhtus?

• Öine süstoolne vererõhk langes õhtuse manustamise korral olulisemal määral: -25,3 versus -22,3 mmHg.
  Rühmadevaheline erinevus: -3,0 mmHg (oluline).
• Öine diastoolne vererõhk: õhtuse raviskeemi korral täiendav langus -1,4 mmHg.
• Öine süstoolse vererõhu kontroll: õhtuse manustamise korral saavutas eesmärgi 79,0% võrreldes hommikuse manustamisega 69,8%-ga.
• Ööpäevarütm on paranenud: on vähem inimesi, kellel öisel ajal vererõhu langust ei esine („mittelangejad“) ja hommikused näidud on madalamad.
• Päeva ja 24 tunni jooksul efektiivsus ei langenud.
• Ohutus: Öine hüpotensioon ei esine enam sagedamini; kõrvaltoimete profiil on võrreldav.
• Annused: On huvitav, et hommikune rühm vajas sageli suuremat tiitrimist (8. nädalaks rohkem annusega 2 tabletti päevas), kuid efekt oli siiski õhtuse rühmaga võrreldes väiksem.

Kas 3 mm on palju? Rahvastiku kohta jah: süstoolse vererõhu langus kontoris 2–5 mm Hg võrra on seotud keskmiselt ~7–10% väiksema kardiovaskulaarsete sündmuste riskiga. OMAN räägib öisest rõhust (mis on veelgi „prognostilisem“), seega võib selline tõus olla mõistlik. Tulemust (insult/südameatakk) ei hinnatud – selleks on vaja pikemat ja suuremat projekti.

Kellele oli „õhtust“ kõige märgatavamalt abi

Alagruppides oli kasv suurem järgmiste näitajate puhul:

• mehed,
• üle 65-aastased inimesed,
• KMI ≥24,
• mittesuitsetaja
• kõrge esialgse süstoolse vererõhuga kabinetis (≥155).

Alamrühmad on suunised, mitte kindlad reeglid, kuid trend on selge.

Miks see toimis (usutavad mehhanismid)

• Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteem on öösel aktiivsem: olmesartaani võtmine enne magamaminekut "tabab" seda perioodi täpsemalt.
• Amlodipiini maksimaalne toime saabub 6–12 tunni pärast ja sellel on pikk poolväärtusaeg; õhtune annustamine annab suurema efekti öösel ja koidikul.
• See pole lihtsalt "veel tablette õhtul" - vastupidi, hommikul pidin annust sagedamini suurendama.

Kuidas see seostub varasemate vaidlustega?

• Kõrgetasemelised teosed (näiteks Hygia) näitasid „õhtu” tohutut kasu, kuid tekitasid küsimusi efekti meetodite ja ulatuse kohta.
• Suur Ühendkuningriigi TIME uuring ei leidnud hommikuste ja õhtuste peamiste tulemuste vahel erinevust, kuid kõigil ei olnud ABPM-i algväärtust ja enamik olid juba ravil.
• OMAN toetab õhtuse vererõhu põhjal öise raviskeemi kasuks esitatud argumente: igapäevane jälgimine enne ja pärast, fikseeritud kombinatsioon, selged manustamisvahemikud, tiitrimine vastavalt ABPM-ile ja kabineti andmetele.

Piirangud

• 12 nädalat on mõeldud vererõhu, mitte südameatakkide/insultide mõõtmiseks. Vaja on pikki esialgseid uuringuid.
• Osalejad olid Hiina patsiendid, kellel ei olnud ilmseid südame-veresoonkonna haigusi: ülekantavus teistele populatsioonidele/kaasuvate haigustega patsientidele tuleb kinnitada.
• Vastuvõtu aja ise teatamine - ebatäpsused on võimalikud.
• Tulemused kehtivad olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni kohta; teiste klasside/kombinatsioonide puhul võib ajaline efekt erineda.

Mida see tähendab patsiendi ja arsti jaoks?

• Kui teil/teie patsiendil on halb öine uneprofiil (ABPM-i järgi): „mittelangemine“, kõrge öine/hommikune ärkamine, võib fikseeritud kombinatsiooni, näiteks olmesartaani/amlodipiini, üleviimine õhtusele ajale pakkuda täiendavat kontrolli öise unekontrolli jaoks, kaotamata päevast efektiivsust.
• Ärge muutke manustamise aega meelevaldselt. Aeg on skeemi sama osa kui annus: arutage oma arstiga, eriti kui teil on krooniline neeruhaigus, ortostaatiline hüpotensioon, unehäired, diureetikumide/alfablokaatorite võtmine või kukkumisoht.
• ABPM on võtmetähtsusega. Kronoteraapia kohta on parem teha otsus igapäevaste jälgimisandmete, mitte ainult kabinettide arvu põhjal.
• Lihtsatele raviskeemidele (1 tablett üks kord päevas, fikseeritud kombinatsioonid) keskendumine suurendab ravi järgimist ja lihtsustab üleviimist õhtusele ravile.

Praktiline kontrollnimekiri teie külastuseks

1. Kas on olemas ABPM-i andmed (enne/pärast)?
2. Öine profiil: langus ≥10%? Hommikune tõus?
3. Ravimid: Kas on olemas pika toimeajaga ARB/AC kombinatsioon?
4. Öise hüpotensiooni riskid (kukkumised, krooniline neeruhaigus, vanadus, nõrkus päevane jooksul)?
5. Kui otsustame üle kanda - üks parameeter korraga (aeg → hindamine → vajadusel annus).

Kokkuvõte

OMANis parandas olmesartaani/amlodipiini õhtune manustamine öist vererõhku ja ööpäevase rütmi kontrolli, ilma et see suurendaks hüpotensiooni või halvendaks päevast kontrolli. See ei ole küll „imekuul“, kuid on järjekordne selge tõend selle kohta, et annustamise ajastus on mõnede raviskeemide puhul oluline – eriti kui peamine eesmärk on öine vererõhk.

Allikas: Ye R, Yang X, Zhang X jt. Hommikune vs magamaminekuaegne annustamine ja öine vererõhu langus hüpertensiooniga patsientidel: OMAN-i randomiseeritud kliiniline uuring. JAMA Network Open. 2025;8(7):e2519354. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.19354.