mRNA ravim südamele: veresoonte kasvust pärast südameatakki kuni genoomi redigeerimiseni

Theranosticsis avaldatud ülevaates võtsid Hiina ja rahvusvahelised kardioloogid kokku modifitseeritud mRNA-ravi kasutamise praegused saavutused ja väljavaated kardioloogias. mRNA platvorm võimaldab sihtvalkude kiiret tootmist otse soovitud kudedes ilma genoomi integreerumise riskita, muutes selle ideaalseks vahendiks müokardi regenereerimiseks, kolesterooli alandamiseks, fibroosi vastu võitlemiseks ja isegi genoomi redigeerimiseks.

1. Taastumine pärast südameinfarkti

• mRNA-VEGF-A: LNP-pakendatud vaskulaarse endoteeli kasvufaktorit A kodeeriva mRNA otsene manustamine hiirte ja sigade infarktitsooni kutsus esile märkimisväärse angiogeneesi (uute kapillaaride kasvu) ja parandas müokardi perfusiooni 7–14 päeva jooksul.
• Infarkti massi vähenemine: Armi ümbritsevatel kardiomüotsüütidel täheldati apoptoosi vähenemist ja proliferatsiooni suurenemist, mille tulemusel vähenes infarkti pindala kontrollrühmaga võrreldes 30–40%.

2. Ateroskleroosi ja hüperkolesteroleemia vastu võitlemine

• mRNA-PCSK9 inhibiitorid: LNP-ga manustatud mRNA-de kasutamine, mis toodavad PCSK9 vastu väikeseid antikehi või üheahelalisi antikeha fragmente, vähendas prekliinilistes mudelites plasma PCSK9 taset >85% ja LDL-kolesterooli taset 60–70%.
• Eelised monoklonaalsete preparaatide ees: mRNA valemi ühekordne manustamine säilitas efekti enam kui 4 nädalat ja välistas vajaduse kallite süstide järele iga 2-4 nädala tagant.

3. Südamepuudulikkuse ravi ja ennetamine

• Anti-fibrootiline mRNA: LNP-mRNA-FAP (fibroblastiline aktiivne valk) müokardiinfarkti hiiremudelites pärssis südame fibroblastide aktivatsiooni, aeglustades armkoe moodustumist.
• mRNA-mikroRNA (miR-499): miR-499 kodeeriv mRNA vähendas kardiomüotsüütide apoptoosi ja aktiveeris oksüdatiivse fosforüülimise radasid, mis parandas oluliselt südame kontraktiilsust ja loomade ellujäämist.

4. Genoomne redigeerimine pikaajaliseks korrektsiooniks

• VERVE-101: See on LNP-pakendatud CRISPR/Cas alus (adeniini redaktor), mis on suunatud maksas PCSK9 vastu. Prekliinilistel primaatidel viis ühekordne infusioon PCSK9 geeni redigeerimiseni >90% ja LDL-kolesterooli vähenemiseni 70%, kusjuures toime kestis vähemalt 6 kuud.
• Ohutus: Märkimisväärseid sihtmärgiväliseid mutatsioone ega süsteemseid toksilisi reaktsioone ei täheldatud, mis näitab baasiredigeerivate mRNA valemite suuremat täpsust.

Tehnilised nüansid

• mRNA optimeerimine: pseudouridiini ja atsetüül-5-metüültsütidiini kasutamine suurendab stabiilsust ja vähendab immunogeensust; 5'-katete ja UTR-i kohandamine parandab translatsiooni.
• Kandjad: Lipiidnanoosakesed ioonsete lipiidide, fosfolipiidide ja PEG-lipiidide optimaalse suhtega tagavad kardiomüotsüütidesse või maksa kõrge manustamistõhususe.
• Ekspressiooni annuse ja ajastuse kontrollimine: mRNA-ravimid tekitavad 48–72 tunniks ekspressiooni „purske“, mille järel valgu tase langeb kiiresti, vähendades pikaajaliste muutuste riski rakkudes.

Autorite kommentaarid

„mRNA-teraapia avab kardioloogias täiesti uue täpsuse ja paindlikkuse taseme, alates veresoonte taasavamisest kuni geenide redigeerimiseni,“ ütles ülevaate vanemautor dr Fanli Peng.

„Peamised väljakutsed on korduvannuste jätkusuutliku ja ohutu manustamise tagamine ning tootmise suurendamine GMP standarditele vastavaks,“ lisab kaasautor professor Yun Zhang.

Kliinilise tõlke väljavaated

• Kliinilised uuringud: mRNA-VEGF-A I/II faasi uuringud on juba planeeritud refraktaarse südamepuudulikkuse korral ja LNP-mRNA-PCSK9 hüperkolesteroleemia korral.
• Kombineeritud strateegiad: võimalus kombineerida mRNA-ravi traditsiooniliste väikemolekuliliste ravimite või tüvirakkudega sünergistliku efekti saavutamiseks.
• Personaliseeritud meditsiin: mRNA kodeerivate järjestuste kiire kohandamine individuaalsete patsientide geneetiliste profiilidega.

MRNA platvorm tõotab saada kardioloogias universaalseks „konstruktoriks“, mis võimaldab samadel põhitehnoloogiatel lahendada laia valikut südame-veresoonkonna haigusi – angiogeneesist kuni reguleeritud genoomilise redigeerimiseni.