Uus kombinatsioonravi näitab potentsiaali ravile resistentsete vähivormide vastu

Washingtoni Fralin Biomeditsiiniinstituudi vähiuuringute keskuse teadlased on tuvastanud potentsiaalse sihtmärgi eksperimentaalsetele ravimitele, mis blokeerivad PRMT5-d, looduslikku ensüümi, millele mõned kasvajad ellujäämiseks eriti tuginevad.

Ajakirjas Cancer Research avaldatud uuringus esitles Virginia Techi Fralini biomeditsiiniinstituudi dotsent Kathleen Mulvaney andmeid, mis võiksid aidata välja töötada uusi ravimeetodeid kopsu-, aju- ja kõhunäärmevähi ravile allumatute vormide raviks.

"Geneetilise sõeluuringu abil leidsime uue ravimikombinatsiooni, mis näib toimivat," ütles Mulvaney.

Uute lähenemisviiside vajadus

Kopsuvähk on üks peamisi vähisurma põhjuseid kogu maailmas. Pankreasevähi viieaastane elulemus on alla 15% ja glioblastoomi puhul on see veelgi madalam.

„Kui kasutate ainult ühte ravimit, muutuvad kasvajad väga kiiresti resistentseks,“ ütles Mulvaney, Washingtoni vähikeskuse liige. „Sageli ravi ei toimi. Meie tulemused näitavad, et PRMT5 inhibiitor võib olla võimas lähenemisviis raskesti ravitavate kasvajate puhul. Igal juhul toimib kombinatsioon paremini kui üksikud ravimid.“

Kasvajate geneetiline haavatavus

Paljudel neist tahketest kasvajatest on ühine geneetiline tunnus: neil puuduvad CDKN2A ja MTAP geenid, mis pärsivad kasvaja kasvu ja reguleerivad rakkude jagunemist. Nende puudumisel muutuvad vähirakud PRMT5 ensüümist sõltuvaks ja seetõttu haavatavamaks ravimite suhtes, mis seda ensüümi blokeerivad.

CRISPRi rakendused ja geneetiline analüüs

Mulvaney ja tema kolleegid analüüsisid tuhandete vähihaigete geneetilisi andmeid, mis olid kättesaadavad cBioPortal platvormi kaudu.

CRISPR-tehnoloogia abil uurisid teadlased erinevates proovides bioloogilisi radasid, et teha kindlaks:

• millised geenid muudavad vähirakud PRMT5 inhibiitorite suhtes haavatavamaks;
• Millised ravimikombinatsioonid võivad raviefekti tugevdada ja pikaajalisi tulemusi parandada.

Mulvaney hinnangul võiks sellest lähenemisviisist kasu saada kuni 5 protsenti kõigist vähihaigetest USA-s (umbes 80 000–100 000 inimest aastas). Mulvaneyl on ka biomeditsiiniteaduste ja patobioloogia õppetool Virginia ja Marylandi veterinaarmeditsiini kolledžis.

Uued terapeutilised sihtmärgid

Oma töös kasutasid teadlased PRMT5 inhibiitoreid koos ravimitega, mis blokeerivad MAP-kinaasi signaaliülekande rada, signaaliülekande süsteemi, mis kontrollib rakkude kasvu, jagunemist ja surma, et tuvastada kliiniliste uuringute potentsiaalseid radasid.

"Leidsime ka mitmeid geene, mis interakteeruvad PRMT5-ga kasvaja kontekstis ja mida varem ei tuntud," ütles Mulvaney.

Teiste vähivormide potentsiaal

Lisaks kopsu-, aju- ja kõhunäärmevähile on see meetod paljulubav olnud ka mõnede melanoomi ja mesotelioomi vormide puhul.

Nii loommudelites kui ka patsientide kudedest saadud rakukultuurides tehtud katsetes on ravimite kombinatsioonid näidanud edukaid tulemusi.

„Kõigil juhtudel oli ravimite kombinatsioon vähirakkude hävitamisel parem kui üksikud ravimid,“ ütles Mulvaney. „Ainult kombinatsioon viis kasvaja täieliku regressioonini.“