Uus lähenemisviis blokeerib vähirakkude kohanemist ja kahekordistab keemiaravi efektiivsust

Täiesti uues vähiravi lähenemisviisis on Northwesterni ülikooli biomeditsiiniinsenerid loomkatses keemiaravi efektiivsust kahekordistanud.

Selle ainulaadse strateegia eesmärk ei ole otseselt rünnata vähki, vaid takistab vähirakkude arengut ravile resistentseks, muutes haiguse olemasolevate ravimite suhtes vastuvõtlikumaks. See lähenemisviis mitte ainult ei hävitanud haigust rakukultuurides praktiliselt täielikult, vaid parandas oluliselt ka keemiaravi efektiivsust munasarjavähi hiiremudelites.

Uuring avaldati ajakirjas Proceedings of the National Academy of Sciences.

„Vähirakud on suurepärased kohanemisvõimelised,“ ütleb uuringut juhtinud Vadim Backman Northwesterni ülikoolist. „Nad suudavad kohaneda peaaegu kõigega. Esmalt õpivad nad immuunsüsteemi eest põgenema. Seejärel õpivad nad keemiaravi, immunoteraapia ja kiiritusravi suhtes vastu seisma. Kui nad muutuvad nende ravimeetodite suhtes resistentseks, elavad nad kauem ja omandavad uusi mutatsioone. Me ei tahtnud vähirakke otse tappa. Me tahtsime neilt ära võtta supervõime – kaasasündinud võime kohaneda, muutuda ja eest põgeneda.“

Backman on Sachsi perekonna biomeditsiinitehnika ja meditsiini professor Northwesterni ülikooli McCormicki tehnikakoolis, kus ta juhib füüsikalise genoomika ja tehnika keskust. Ta on ka Robert H. Leury nimelise vähikeskuse, eluprotsesside keemia instituudi ja rahvusvahelise nanoteaduste instituudi liige.

Kromatiin on vähi ellujäämise võti

Vähil on palju iseloomulikke jooni, kuid üks omadus on nende kõigi aluseks: selle halastamatu võime ellu jääda. Isegi kui immuunsüsteem ja agressiivsed meditsiinilised ravimeetodid ründavad kasvajat, võib vähk kahaneda või selle kasv aeglustuda, kuid see kaob harva täielikult. Kuigi geneetilised mutatsioonid aitavad kaasa resistentsusele, toimuvad mutatsioonid liiga aeglaselt, et seletada vähirakkude kiiret reageerimist stressile.

Backmani meeskond avastas uuringute seerias fundamentaalse mehhanismi, mis seda võimet selgitab. Geneetilise materjali, mida nimetatakse kromatiiniks, keeruline struktuur määrab vähi võime kohaneda ja ellu jääda isegi kõige tugevamate ravimitega.

Kromatiin, mis on DNA-d, RNA-d ja valke sisaldav makromolekulide rühm, määrab, milliseid geene represseeritakse ja milliseid ekspresseeritakse. Kromatiin on äärmiselt tihendatud, et pakkida genoomi moodustav kaks meetrit DNA-d raku tuumas asuvasse vaid sajandikmillimeetrisse.

Kujutiste, modelleerimise, süsteemianalüüsi ja in vivo katsete kombineerimise abil leidis Backmani meeskond, et selle paketi 3D-arhitektuur mitte ainult ei kontrolli, millised geenid aktiveeritakse ja kuidas rakud stressile reageerivad, vaid võimaldab ka rakkudel füüsiliselt kodeerida geenide transkriptsioonimustrite "mälu" paketi enda geomeetriasse.

Genoomi kolmemõõtmeline paigutus toimib iseõppiva süsteemina, sarnaselt masinõppe algoritmiga. Õppimise käigus reorganiseerub see paigutus pidevalt tuhandeteks nanoskoopilisteks kromatiini pakkimisdomeenideks. Iga domeen salvestab tüki raku transkriptsioonimälust, mis määrab, kuidas rakk toimib.

Kromatiini ümberprogrammeerimine keemiaravi täiustamiseks

Uues uuringus töötasid Backman ja tema kolleegid välja arvutusmudeli, mis kasutab füüsikalisi põhimõtteid, et analüüsida, kuidas kromatiini pakkimine mõjutab vähirakkude keemiaravi üleelamise tõenäosust. Rakendades mudelit erinevat tüüpi vähirakkudele ja keemiaravi ravimite klassidele, leidis meeskond, et see suudab täpselt ennustada rakkude ellujäämist – isegi enne ravi alustamist.

Kuna kromatiini pakkimine on vähirakkude ellujäämise seisukohalt kriitilise tähtsusega, küsisid teadlased endalt: mis juhtuks, kui pakkimise arhitektuuri muudetaks? Uute ravimite loomise asemel uurisid nad sadu olemasolevaid ravimeid, et leida kandidaate, mis võiksid muuta rakkude tuumade füüsilist keskkonda ja mõjutada kromatiini pakendamist.

Lõppkokkuvõttes valis meeskond tselekoksiibi, FDA poolt heaks kiidetud põletikuvastase ravimi, mida juba kasutatakse artriidi ja südame-veresoonkonna haiguste raviks ning mis kõrvalmõjuna muudab kromatiini pakendamist.

Eksperimentaalsed tulemused

Tselekoksiibi ja standardse keemiaravi kombineerimisel nägid teadlased surnud vähirakkude arvu olulist suurenemist.

Munasarjavähi hiiremudelites vähendas paklitakseeli (tavaline keemiaravi ravim) ja tselekoksiibi kombinatsioon vähirakkude kohanemiskiirust ja parandas kasvaja kasvu pärssimist, ületades paklitakseeli üksi toime.

„Kui kasutasime keemiaravi madalat annust, siis kasvajad jätkasid kasvu. Aga kui lisasime keemiaravile kandidaadi TPR-i (transkriptsioonilise plastilisuse regulaatori), nägime palju olulisemat kasvu pärssimist. See kahekordistas efektiivsust,“ ütles Backman.

Võimalikud väljavaated

See strateegia võimaldaks arstidel kasutada väiksemaid keemiaravi annuseid, vähendades seeläbi raskeid kõrvaltoimeid. See parandaks oluliselt patsientide mugavust ja nende kogemust vähiravist.

Backman usub, et kromatiini ümberprogrammeerimine võib olla võtmetähtsusega teiste keeruliste haiguste, sealhulgas südame-veresoonkonna ja neurodegeneratiivsete haiguste ravis.