Omegad ja Alzheimeri tõbi: dementsusega naistel on veres vähem küllastumata rasvu – mida see võiks tähendada?

Ajakirjas Alzheimer's & Dementia avaldati King's College Londoni ja Queen Mary Ülikooli meeskonna uuring: 841 osalejaga suures kohordis (Alzheimeri tõbi, kerge kognitiivse häirega ja terved kontrollisikud) viidi läbi üksikasjalik plasma lipiidide analüüs ja leiti olulisi soolisi erinevusi. Alzheimeri tõvega naistel oli küllastumata lipiidide (sealhulgas oomega-rasvhapetega molekulide) tase oluliselt madalam ja küllastunud lipiidide tase kõrgem kui tervetel naistel; meeste puhul see nii ei olnud. Autorid rõhutavad, et siin ei ole tegemist igapäevases mõttes "heade" ja "halbade" rasvadega, vaid membraanide peene biokeemia ja lipiidide transpordiga, mis võib olla naistel ja meestel haiguse riski ja kuluga erinevalt seotud.

Uuringu taust

Alzheimeri tõbi mõjutab ebaproportsionaalselt naisi: ligikaudu kaks kolmandikku dementsusega elavatest inimestest on naised. Siiski on uuringutes ja kliinilistes uuringutes pikka aega alahinnatud riski ja kulgu iseloomustavaid „naiste” omadusi, kuigi andmed näitavad erinevusi mitte ainult levimuses, vaid ka kliinilises esituses, languse kiiruses ja diagnoosimise ajal. Tänapäeval on üksmeel selles, et lisaks vanusele mõjutavad erinevusi ka bioloogilised tegurid (hormonaalne seisund, lipiidide ainevahetus, geneetika), samuti sotsiaalsed ja käitumuslikud aspektid, seega tuleb uuringute ja ennetusprogrammide kavandamisel arvesse võtta ka sugu.

Lipiidid on Alzheimeri tõve neurobioloogia võtmeks: neuronite ja sünaptiliste membraanide, müeliin, retseptoriparvede ja mikrogliia funktsioon sõltuvad fosfolipiidide, sfingolipiidide ja kolesterooli täpsest koostisest; nende düsregulatsioon kaasneb vananemise ja neurodegeneratsiooniga. Ajukoe ja plasma lipiidide uuringud näitavad üha enam lipiidide maastiku "ümberkorraldamist" Alzheimeri tõve korral ning lipiidide parvede mehaanilised muutused võivad häirida signaaliülekandeteid ja patoloogiliste valkude kliirensit. Selle taustal on vere süsteemne lipiidide uuring muutunud mugavaks "akendeks" aju metabolismi ja lipiidide transporti, sealhulgas dokosaheksaeenhappe (DHA) ja teiste oomega-3-rasvhapete transporti, mis on kriitilise tähtsusega membraani voolavuse ja sünaptilise funktsiooni jaoks.

Geneetiliste riskitegurite hulka kuulub APOE ε4, mis on tihedalt seotud lipiidide transpordi ja amüloidi kasutamisega; üha rohkem tõendeid viitab sellele, et selle mõju võib naistel ja meestel erineda. Näiteks pikisuunalistes kohortides oli ε4 seos tau akumuleerumisega naistel tugevam, kuid on ka uuringuid, mis seavad kahtluse alla „kiirendatud“ naiste stsenaariumi universaalsuse – valdkonda täiustatakse aktiivselt. Järeldus on ainult üks: soolised erinevused lipiidide metabolismis, APOE kandluses ja nende interaktsioonides ei ole väike detail, vaid oluline riski ja biomarkerite moderaator, mis tuleks analüüsidesse eelnevalt kaasata.

Rakenduslikust küljest on oluline toitumise ja oomega-3-rasvhapete küsimus. DHA on aju struktuurne lipiid ning peri- ja postmenopausiga kaasnevad lipiidide staatuse muutused; samal ajal annavad oomega-3-lisandite tulemused mitteselektiivsetes rühmades segaseid tulemusi: nullist kuni mõõduka kasuni alarühmades. Seetõttu on trend nihkumas uuringute isikupärastamisele – valik soo ja esialgse lipiidide analüüsi (kõrgelt küllastumata lipiidide puudus) järgi, mis on loogiline, arvestades hiljutisi andmeid küllastumata lipiidide taseme vähenemise kohta just astmahaigetel naistel. See lähenemisviis suurendab võimalust näha mõju seal, kus seda bioloogiliselt oodatakse, mitte aga heterogeensetes proovides "välja uhutuda".

Kuidas seda testiti?

Teadlased võtsid plasmaproove inimestelt, kellel oli kinnitatud Alzheimeri tõbi, MCI ja kognitiivselt terved kontrollrühma kuuluvad isikud, ning analüüsisid sadu individuaalseid lipiide massispektromeetria abil (paneel, mis hõlmab mitut peamist perekonda, alates fosfolipiididest kuni sfingolipiidide ja triatsüülglütseroolideni). Lisaks individuaalsete molekulide võrdlemisele kasutasid nad lipiidide "moodulite" võrgustikuanalüüsi ja vahendusteste, et hinnata, kas täheldatud seoseid saab seletada möödaviigudega kolesterooli/LDL/apoB kaudu. Oluline on see, et naistele omaseid põhisignaale (kõrgelt küllastumata fosfolipiidide puudus ja küllastunud fosfolipiidide liig) ei vahendanud kolesterooli transpordi klassikalised lipiidimarkerid.

Peamised järeldused

• Astmaga naised: ↓ lipiidide perekonnad, mis sisaldavad väga küllastumata rasvhappeid (sageli DHA/EPA-laadsed „oomega-rasvhapped“), ↑ küllastunud lipiidid; erinevused on märkimisväärsed üksikute molekulide ja moodulite tasandil.
• Mehed: patsientide ja tervete kontrollisikute vahel ei leitud võrreldavaid muutusi, mis viitab haiguse soospetsiifilisele bioloogiale.
• Mitte „tavalise“ kolesterooli kaudu: küllastumata fosfolipiidide mõju Alzheimeri tõve riskile/staatusele ei vahendatud LDL/apoB/üldkolesterooli kaudu.
• Skaala: Analüüs hõlmas sadu lipiidiliike samal platvormil, rõhuasetusega nii perekonna kui ka üksikmolekuli tasemel.

Miks see oluline on?

Lipiidid on neuronaalsete membraanide, sünapside, müeliini ja mikrogliia funktsiooni aluseks; on juba ammu selge, et lipiidide metabolism ja seda reguleerivad geenid (nt APOE) on seotud Alzheimeri tõve patogeneesiga. Uus töö lisab olulise detaili: naistel on lipiidide seisundi (vere) süsteemsed "peeglid" nihkunud spetsiifiliselt küllastumata lipiidide puuduse suunas, mis on kriitilise tähtsusega membraani voolavuse, neuroinflammatsiooni ja valguagregaatide kliirensi jaoks. See võib aidata selgitada, miks naised haigestuvad sagedamini ja/või raskemini, ning soovitab soolist kihistumist tulevastes ennetavates ja terapeutilistes uuringutes (sealhulgas toitumisalastes sekkumistes).

See on vaatluslik vereuuring, mitte toidulisandite sekkumisuuring. Seos "vähem oomega-rasvhappeid veres ↔ suurem haiguse risk/raskusaste" ei ole võrdne põhjusliku seosega. Autorid väidavad otseselt, et need leiud on põhjuseks sihipäraste randomiseeritud kontrollitud uuringute tegemiseks, mitte soovituseks "kõigile kohe kalaõli tarbida". Lisaks andsid varasemad oomega-3-rasvhapete randomiseeritud kontrollitud uuringud, mis olid "segatud" soo ja staadiumi järgi, kognitiivsete tulemuste kohta mitmetähenduslikke tulemusi - võib-olla just soo ja biomarkerite valiku puudumise tõttu.

Mida see praktikas tähendada võib

• Tulevaste randomiseeritud kontrollitud uuringute potentsiaalne sihtrühm: naised, kellel on veres madal küllastumata lipiidide tase (määratud lipiidide paneeli abil) premorbiidsete kaebuste või MCI staadiumis.
• Milliseid sekkumisi on loogiline kontrollida:
  • dieet - külma mere kala 2-3 korda nädalas, Vahemere/Atlandi dieet;
  • DHA/EPA lisamine (annused/vormid valitakse randomiseeritud kontrollitud uuringu ülesehituse alusel);
  • kombineeritud strateegiad (dieet + treening + veresoonkonna tegurite kontroll), kuid stratifitseerimisega soo ja lipiidide koostise järgi.
• Milliseid markereid jälgida: plasma lipiidipaneelid, neurofilamentid (NfL), GFAP, p-tau (neurodegeneratsiooni/neuroinflammatsiooni asendusnäitajatena) - soo järgi kohandatud.

Kuidas see varasema teadusega seostub?

• Isegi prekliinilistes ja postmortem uuringutes leiti Alzheimeri tõvega patsientidel aju lipiidide koostises nihkeid; ülevaateartiklid rõhutavad fosfolipiidide, sfingolipiidide, kolesterooli ja lipiidipiiskade rolli mikrogliias. Uus on selge suguline asümmeetria suure kliinilise hulga veres.
• Sama koolkond oli varem teatanud seosest küllastumata rasvhapete ja Alzheimeri tõve vahel; praegune publikatsioon kinnitab väidet, et oomega-rasvhapped on haavatav koht, ja rõhutab naisi.

Piirangud

• Läbilõikekujundus: küllastumata lipiidide defitsiiti ei saa pidada haigusele eelnevaks. Vaja on pikisuunalisi andmeid.
• Etniline heterogeensus ja üldistatavus: sõltumatud eksperdid nõuavad mõju testimist mitmekesisemates populatsioonides.
• Toitumine vs ainevahetus: madal oomega-rasvhapete tase veres ei ole ainult märk ebapiisavast söömisest, vaid ka lipiidide kasutamise/transpordi muutumisest haiguse ja menopausi ajal. Vaja on mehhanistlikke uuringuid.

Mida teadus järgmiseks ette võtab?

• Randomiseeritud kliinilised uuringud, millesse on sisse ehitatud soo ja algtaseme lipiidide näitajate järgi värbamine (naised, kellel on madal küllastumata lipiidide tase). Tulemusnäitajateks on kognitiivne võimekus, funktsionaalsed skaalad, vere ja tserebrospinaalvedeliku biomarkerid.
• Pikisuunalised kohordid keskeast vanaduseni, et mõista, millal naistel hakkab küllastumata lipiidide tase langema ja kuidas see on seotud hormonaalse seisundiga.
• Mehhanistlik töö: kuidas täpselt mõjutab küllastumata fosfolipiidide puudus mikrogliiat, sünapse, müeliini ja Aβ/tau kliirensit?

Uurimistöö allikas: Wretlind A. jt. Lipiidide profiilianalüüs näitab küllastumata lipiidide vähenemist Alzheimeri tõvega naistel. Alzheimeri tõbi ja dementsus, 20. august 2025. https://doi.org/10.1002/alz.70512