Teadlased eemaldasid RNA-kääride abil laste kiiret vananemist põhjustava mutantse geeni

Lapsed, kellel tekivad juba 1–2-aastaselt sügavad kortsud, kasvupeetus ning luude ja veresoonte kiire vananemine, võivad põdeda Hutchinsoni-Gilfordi progeria sündroomi (HGPS), mis on haruldane ja ravimatu geneetiline häire, mis mõjutab umbes ühte inimest kaheksast miljonist. Selliste patsientide keskmine eluiga on vaid 14,5 aastat ja praegu puudub ravi, mis haigust täielikult välja raviks.

Ainus FDA poolt heaks kiidetud progeeria ravim, lonafarnib (Zokinvy), on äärmiselt kallis: umbes 1,4 miljardit Lõuna-Korea vonni (umbes 1 miljon dollarit) annuse kohta ja pikendab eluiga vaid tagasihoidlikult, 2,5 aastaga. Ravi nõuab sageli kombinatsioone teiste ravimitega ja on seotud tõsiste kõrvaltoimetega, mis rõhutab kiireloomulist vajadust tõhusamate ja ohutumate ravimeetodite järele.

Korea Bioteaduste ja Biotehnoloogia Instituudi (KRIBB) Next Generation Animal Resource Centeri dr Sung-Wook Kimi juhitud uurimisrühm on edukalt välja töötanud maailma esimese progeria täppis-RNA-sihipärase ravi, mis põhineb järgmise põlvkonna geeniregulatsiooni tehnoloogial. Nende uuenduslik lähenemisviis suudab selektiivselt kõrvaldada haigusi põhjustavad RNA transkriptid, säilitades samal ajal normaalsete geenide funktsiooni, parandades oluliselt ohutust ja avades uusi ravivõimalusi. Tulemused avaldati ajakirjas Molecular Therapy.

Mis põhjustab progeeriat?

HGPS-i põhjustab üks mutatsioon LMNA geenis, mis põhjustab progeriini, toksilise ebanormaalse valgu, tootmist. Progeriin häirib rakkude tuumamembraani struktuuri, kiirendades rakkude vananemist ja põhjustades enneaegse vananemisega sarnaseid sümptomeid: haprad luud, veresoonte kõvenemine ja lõpuks elutähtsate organite rike.

Uus lähenemisviis: "molekulaarsed käärid" progeriini vastu

Selle vastu võitlemiseks töötas dr Kimi meeskond välja RfxCas13d-l põhinevad RNA-juhitavad "molekulaarsed käärid", mis on kombineeritud spetsiaalselt valmistatud juht-RNA-ga (gRNA), mis tunneb ära progeriini.

See täpne tehnoloogia eristab mutantseid ja normaalseid RNA-sid, võimaldades progeriini selektiivset hävitamist ilma tervet A-lamiini valku kahjustamata.

Erinevalt traditsioonilistest genoomi redigeerimise tehnikatest, nagu CRISPR-Cas9, mis muudavad DNA-d jäädavalt ja millega kaasneb oht tekitada vigu väljaspool sihtmärkpiirkonda, töötab RNA-sihtimise meetod ajutiselt, ei mõjuta DNA-d ja on potentsiaalselt pöörduv, kui ilmnevad soovimatud mõjud.

Tulemused hiiremudelis

Kui seda meetodit rakendati progeeria mutatsiooniga hiirtel, saavutati haigussümptomite märkimisväärne pöörduvus, sealhulgas:

• Juuste väljalangemine
• Naha atroofia
• Selgroo kõverus
• Liikumishäired

Loomad taastusid ka:

• Kehakaal
• Reproduktiivorganite funktsioon
• Südame ja lihaste seisund

Välimuselt ja biomarkeritelt olid töödeldud hiired sarnased tervete kontroll-loomadega.

Potentsiaal peale progeeriat

Lisaks leiti uuringust, et progeriini tase on vananevates inimese naharakkudes loomulikult kõrgenenud ning uue RNA-sihitud tehnoloogia kasutamine aitas nendes rakkudes mõningaid vananemisilminguid edasi lükata.

Universaalne platvorm tulevikumeditsiini jaoks

Uuringu juhtiv autor dr Sung-Wook Kim ütles:

„See tehnoloogia ei ole rakendatav mitte ainult Hutchinson-Gilfordi progeria sündroomi korral, vaid sellel on ka terapeutiline potentsiaal enam kui 15% RNA redigeerimisvigadest põhjustatud geneetiliste haiguste korral. Me eeldame, et sellest saab universaalne platvorm, mida saab rakendada vanusega seotud haiguste, vähi ja neurodegeneratiivsete häirete korral.“