Uus nanoosakeste süsteem kasutab täpse ravimi kohaletoimetamise jaoks ultraheli

Nõudmisel kontrollitud kohaletoimetamine on juba ammu kõlanud unistusena: süstida ravim verre ja aktiveerida see täpselt seal ja siis, kui efekti vaja on. Stanfordi ja partnerite meeskond on demonstreerinud toimivat platvormi, mis teeb seda lihtsas ja tõlgitavas farmaatsiakeeles: akustiliselt aktiveeritud liposoomid (AAL), mille südamikule on lisatud sahharoos. See ohutu ja laialdaselt ravimites kasutatav abiaine muudab liposoomi vee "täidise" akustilisi omadusi ning madala intensiivsusega pulseeriv ultraheli paneb membraani lühidalt "hingama", vabastades ravimi annuse ilma kude kuumutamata. Rottidel "lülitati sisse" ketamiin teatud ajupiirkondades ja lokaalanesteetikum istmikunärvi lähedal, saavutades efekti õiges kohas ilma tarbetute kõrvaltoimeteta.

Uuringu taust

Sihipärane farmakoloogia on pikka aega takerdunud kahe peamise probleemi otsa: kuhu ravimit manustada ja millal seda aktiveerida. Ajus takistab seda hematoentsefaalbarjäär, perifeersetes närvides aga lokaalanesteetikumide süsteemsete kõrvaltoimete oht ja blokaadi "leviku" oht kudedes. Vajame vahendit, mis võimaldaks ravimit manustada tavapärasel intravenoossel teel ja seejärel selle toime sisse lülitada punktiirselt – mõne millimeetri ulatuses soovitud ajukoores või kindla närvitüve ümber – ja ainult protseduuri ajaks.

Ravimite füüsilisi „kaugjuhtimisseadmeid“ on juba proovitud: valgus (fotoaktiveerimine) on piiratud läbitungimissügavuse ja hajumise poolt; magnetilised ja kuumustundlikud kandjad vajavad spetsiifilist varustust ja sageli kudede kuumutamist, mis raskendab kliinilist tööd; fokuseeritud ultraheliga mikromullid on võimelised avama hematoentsefaalbarjääri, kuid sellega kaasnevad kavitatsioon ja mikrokahjustused, mida on raske doseerida ja ohutult standardiseerida. Teises äärmuses on klassikalised liposoomid: need sobivad kokku farmaatsiatehnoloogiatega ja on hästi talutavad, kuid liiga stabiilsed, et anda „käsu peale annusimpulssi“ ilma jämeda termilise või keemilise stimulatsioonita.

Seega on huvi akustilise aktiveerimise vastu ilma kuumutamise ja kavitatsioonita. Madala intensiivsusega pulseeriv ultraheli tungib sügavale, on pikka aega kasutatud meditsiinis (neuromodulatsioon, füsioteraapia), on hästi fokuseeritud ja skaleeritav. Kui kandja on valmistatud nii, et lühikesed akustilised impulsid suurendavad ajutiselt membraani läbilaskvust ja vabastavad osa koormusest, on võimalik saavutada "ravimi puurist vabastamise" režiim - kontrollitud vabanemine - ilma termilise pinge ja veresoonte seinte purunemiseta. Peamine peensus on siin osakese "südamiku" koostis: sellest sõltuvad akustilised omadused ja reaktsioon ultrahelile.

Ja lõpuks, „translatsioonifilter“: isegi geniaalne füüsika on vähe kasulik, kui platvorm tugineb eksootilistele materjalidele. Kliiniku jaoks on kriitilise tähtsusega, et kandja oleks kokku pandud GRAS-komponentidest, taluks külma logistikat, oleks ühilduv masstootmise ja kvaliteedistandarditega ning ultraheli režiimid sobiksid tavapäraste meditsiiniseadmete valikuga. Seetõttu nihkub nüüd fookus juba tõestatud lipiidkandjate „nutikatele“ versioonidele, kus väike muutus sisekeskkonnas (näiteks ohutute abiainete tõttu) muudab liposoomi ultraheli „SISSE“ nupuks – potentsiaalsete rakendustega alates täppisanesteesiast kuni sihipärase neuropsühhofarmakoloogiani.

Kuidas see toimib

• Liposoomi valatakse 5% sahharoosi sisaldav puhverlahus: see suurendab akustilist impedantsi ja loob osmootse gradiendi, mis kiirendab molekulide vabanemist ultraheli mõjul.
• Sihtpiirkonnale rakendatakse fokuseeritud ultraheli (ligikaudu 250 kHz, töötsükkel 25%, PRF 5 Hz; maksimaalne negatiivne rõhk kudedes ~0,9–1,7 MPa) ja liposoom „avaneb“ – ravim vabaneb puurist.
• Oluline detail: kuumutamist pole vaja (temperatuuril 37°C on efekt veelgi suurem, aga see toimib ka toatemperatuuril) ning „suhkru” lähenemisviis ise kasutab GRAS-i abiaineid ja standardseid liposoomide tootmisprotsesse.

Mida täpselt näidati

• In vitro: platvorm töötab korraga nelja ravimiga:
  • Ketamiin (anesteetikum/antidepressant);
  • Ropivakaiin, bupivakaiin, lidokaiin (lokaalanesteetikumid).
    5–10% sahharoosi lisamine andis standardse ultrahelitöötluse käigus ~40–60% vabanemist minutis; 10% on võimsam, kuid stabiilsus on halvem, seega on optimaalne 5%.
• Ajus (KNS): Pärast SonoKeti (ketamiin AAL-is) intravenoosset infusiooni suurendas mPFC-le või retrospleniaalsele korteksile suunatud ultraheli ravimi taset sihtmärgil võrreldes kontralateraalse/platseebokontrolliga ja kutsus esile elektrofüsioloogilisi muutusi ilma koekahjustuseta. Vere-aju takistuse avanemist ega kavitatsioonikahjustuse märke ei täheldatud.
• Perifeersetes närvides (PNS): SonoRopi ravimvorm (ropivakaiin AAL-is) koos istmikunärvi piirkonna välise kiiritamisega tekitas ravitud poolel lokaalse blokaadi ilma EKG muutusteta ja histoloogilise koekahjustuseta.

Numbrid, mida meeles pidada

• Ultraheli parameetrid: 250 kHz, 25% koormus, 5 Hz PRF; ajus ~0,9–1,1 MPa, in vitro testid kuni 1,7 MPa; säritusaeg – 60–150 s.
• Stabiilsus: Temperatuuril 4 °C säilitasid AAL-id suuruse/polüdisperssuse vähemalt 90 päeva (DLS ~166–168 nm, PDI 0,06–0,07).
• Põhifüüsika: "avamisjõud" on lineaarne sisekeskkonna akustilise impedantsiga (korrelatsioon r² ≈ 0,97 ekviosmolaarsete NaCl/glükoosi/sahharoosi puhvrite puhul).

Mille poolest on see parem kui eelmised "ultraheli" kandjad?

• PFC-de ja gaasimullideta: väiksem kavitatsiooni ja ebastabiilsuse oht.
• Kudede kuumutamata: pole vaja "raskeid" temperatuuritingimusi ega ehete nõudeid seadmete jaoks.
• Venoosne rada, standardne farmatseutiline valk: suurus ~165 nm, tuttavad lipiidkomponendid ja sahharoos kui akustilise tundlikkuse võti.

Miks kliinik seda vajab?

• Neuropsühhiaatria: ketamiinilaadsed molekulid on tõhusad, kuid kõrvaltoimete poolest lärmakad. mPFC/teiste piirkondade sihtimine annaks teoreetiliselt efekte väiksema dissotsiatsiooni/sedatsiooni/sümpatomimeetiliste efektidega.
• Valuvaigistus ja regionaalne anesteesia: sonokontrollitud närviblokaadil on "tugev toime, madal süsteemne toime", mis lubab vähem kardio- ja kesknärvisüsteemi toksilisust.
• Platvorm, mitte ühekordne lahendus: lähenemisviis on ülekantav teistele liposoomidele/polümeersetele „vedel-tuuma” kandjatele ja potentsiaalselt ka mitmesugustele ravimitele.

Aga kuidas on lood ohutuse ja farmakokineetikaga?

• Rottidel oli aju/otsakudede histoloogia kahjustusteta; „halbade” parameetritega katsetes esines mikrohemorraagiaid, kuid mitte töörežiimides.
• Veres täheldati AAL-iga parenhüümorganites rohkem metaboliite ja vähem metaboliseerimata ravimit, mis on kooskõlas osakeste omastamise/metaboliseerimisega maksas algtasemel ja vabanemisega sihtmärkidesse ultraheliga töötlemise ajal.

Kus siin on "skeptitsismi lusikas"?

• See on närilistega tehtud prekliiniline uuring; maksa omastamise kineetika ja ultrahelita algtaseme leke vajavad optimeerimist.
• Inimestele üleviimine lihtsustab ainevahetuse üksikasju (madalam maksa verevool), kuid ohutuse/doosimeetria kinnitus on kohustuslik.
• Ultraheli režiimide ja abiainete valik (mis nihutavad akustikat tugevamalt, kuid ei hävita stabiilsust) on järgmise tööde seeria ülesanne.

Kokkuvõte

Liposoomide „suhkrutäidis“ muudab ultraheli ravimite sisselülitusnupuks, mitte tooreks „vasaraks“. Selle tulemusena saab ravimi sisse lülitada lokaalselt – aju millimeetrites tsoonides või piki närvi – ja välja lülitada ülejäänud kehas. See ei ole maagia, vaid akustiline ja osmootne inseneritöö – ning tulemuste põhjal otsustades väga lähedal sellele, et sellest saaks sihipärase farmakoloogia rutiinne tööriist.

Allikas: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan jt. Akustiliselt aktiveeritavad liposoomid kui translatsiooniline nanotehnoloogia kohapealseks ravimite manustamiseks ja mitteinvasiivseks neuromodulatsiooniks. Nature Nanotechnology (avaldatud 18. augustil 2025, avatud juurdepääs). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.