Valke jäljendav nanomaterjal võib ravida neurodegeneratiivseid haigusi

Uus nanomaterjal, mis jäljendab valkude käitumist, võiks olla tõhus ravi Alzheimeri tõve ja teiste neurodegeneratiivsete haiguste korral. Nanomaterjal muudab ajurakkudes kahe võtmevalgu vahelist interaktsiooni, millel võib olla võimas terapeutiline toime.

Hiljuti ajakirjas Advanced Materials avaldatud uuenduslikud tulemused said teoks tänu Wisconsini-Madisoni ülikooli teadlaste ja Northwesterni ülikooli nanomaterjalide inseneride koostööle.

Töö keskendub kahe valgu vahelise interaktsiooni muutmisele, mis arvatakse olevat seotud selliste haiguste nagu Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi ja amüotroofne lateraalskleroos (ALS) tekkega.

Esimene valk kannab nime Nrf2 ja on spetsiifiline valgu tüüp, mida nimetatakse transkriptsioonifaktoriks ja mis lülitab rakkudes geene sisse ja välja.

Üks Nrf2 olulisi funktsioone on selle antioksüdantne toime. Kuigi erinevad neurodegeneratiivsed haigused tulenevad erinevatest patoloogilistest protsessidest, ühendab neid oksüdatiivse stressi toksiline mõju neuronitele ja teistele närvirakkudele. Nrf2 võitleb selle toksilise stressiga ajurakkudes, aidates ennetada haiguste teket.

Wisconsini-Madisoni Ülikooli Farmaatsiakooli professor Jeffrey Johnson ja tema abikaasa Delinda Johnson, kes on sama kooli vanemteadur, on aastakümneid uurinud Nrf2 valku kui paljulubavat sihtmärki neurodegeneratiivsete haiguste ravis. 2022. aastal avastasid Johnsonid ja nende kolleegid, et Nrf2 aktiivsuse suurendamine teatud tüüpi ajurakkudes, astrotsüütides, aitab kaitsta neuroneid Alzheimeri tõve hiiremudelites, mis viib mälukaotuse olulise vähenemiseni.

Kuigi varasemad uuringud näitasid, et Nrf2 aktiivsuse suurendamine võiks olla Alzheimeri tõve ravimise aluseks, on teadlastel olnud raskusi valgu efektiivse sihtimisega ajus.

"Ravimeid on raske ajju saada, aga ka on väga raske leida ravimeid, mis aktiveerivad Nrf2 ilma paljude kõrvaltoimeteta," ütleb Jeffrey Johnson.

Nüüd on saabunud uus nanomaterjal. Valgulaadse polümeerina (PLP) tuntud sünteetiline materjal on loodud valkudega seonduma nii, nagu oleks see ise valk. Selle nanoskaala imitaatori lõi Nathan Giannenchi juhitud meeskond, kes on Northwesterni ülikooli keemiaprofessor ja ülikooli rahvusvahelise nanoteaduste instituudi liige.

Giannecchi on loonud mitu PLP-d, mis on suunatud erinevatele valkudele. See konkreetne PLP on loodud muutma Nrf2 ja teise valgu, Keap1, vahelist interaktsiooni. Nende valkude interaktsioon ehk rada on tuntud sihtmärk paljude seisundite ravis, kuna Keap1 kontrollib, millal Nrf2 reageerib oksüdatiivsele stressile ja võitleb selle vastu. Tavatingimustes on Keap1 ja Nrf2 seotud, kuid stressi korral vabastab Keap1 Nrf2 oma antioksüdantse funktsiooni täitmiseks.

„Just ühe vestluse käigus mainisid Nathan ja tema kolleegid Grove Biopharmast, mis on idufirma, mis keskendub valkude interaktsioonide terapeutilisele sihtimisele, Robertile, et nad plaanivad sihtida Nrf2-d,“ ütleb Johnson. „Ja Robert ütles: „Kui te kavatsete seda teha, peaksite helistama Jeff Johnsonile.““

Peagi arutasid Johnson ja Giannenchi võimalust, et Wisconsini-Madisoni ülikooli labor pakuks Giannenchi nanomaterjali testimiseks vajalike hiiremudelite ajurakke.

Jeffrey Johnson ütleb, et ta oli PLP-lähenemise suhtes algselt mõnevõrra skeptiline, arvestades tema harjumatust sellega ja üldist raskust ajurakkude valkude täpse sihtimisega.

„Aga siis tuli üks Nathani õpilastest siia ja kasutas seda meie rakkude peal ning see toimis tõesti hästi,“ ütleb ta. „Siis me süvenesime sellesse tõsiselt.“

Uuring näitas, et Giannecchi PLP seondus Keap1-ga väga tõhusalt, vabastades Nrf2 rakutuumadesse akumuleeruma ja tugevdades selle antioksüdantset funktsiooni. Oluline on see, et see tegi seda ilma soovimatuid kõrvalmõjusid tekitamata, mis segaksid teisi Nrf2 aktiveerimisstrateegiaid.

Kuigi see töö tehti kultuurirakkudega, plaanivad Johnson ja Giannecchi nüüd läbi viia sarnaseid uuringuid neurodegeneratiivsete haiguste hiiremudelite kohta, mis on uurimisvaldkond, mida nad ei oodanud, kuid mille jätkamisega nad nüüd põnevil on.

„Meil puuduvad biomaterjalide väljatöötamiseks vajalikud teadmised,“ ütleb Delinda Johnson. „Seega näitab Northwesternilt saadud teave ja seejärel bioloogia poole edasiarendamine siin Wisconsini Ülikoolis, et selline koostöö on väga oluline.“