"Vere vanus" vs soolevähk: epigeneetiline kell ennustab riski postmenopausis naistel

Teadlased näitasid, et epigeneetiline vanus – vanus, mis arvutatakse valgete vereliblede DNA metülatsiooni põhjal – on seotud kolorektaalvähi (CRC) tulevase riskiga. Postmenopausis naistel ennustasid „vanem“ veri ja epigeneetilise kella järgi kiirenenud vananemine pärast aastaid kestnud jälgimist suuremat CRC tekke tõenäosust. Samal ajal silus tervislik toitumine suurenenud riski ja mõlema munasarja varajase eemaldamise (premenopausaalse ooforektoomia) talutavus kiirenenud epigeneetilise vananemise taustal kaasnes vastupidiselt märgatava riski suurenemisega. Autorid usuvad, et bioloogilise vananemise prediagnostilised (enne vähi avastamist) markerid aitavad naisi sõeluuringuteks täpsemalt valida.

Uuringu taust

Kolorektaalne vähk on tavaliselt vanusega seotud kasvaja: umbes 90% uutest juhtudest ilmneb pärast 50. eluaastat. Kuid „passiaastad“ on halb seletus sellele, miks eakaaslaste haigus nii erinevalt areneb: tegelik bioloogiline vanus peegeldab keskkonna ja harjumuste (rasvumine, aktiivsus, toitumine) akumuleerunud mõjusid, mis ümber programmeerivad epigenoomi – peamiselt DNA metülatsioonimustrit. Seega huvitab epigeneetiline kell (DNAm-vanus): see on kooskõlas kronoloogilise vanusega paljudes kudedes ja kajastab elustiili mõju molekulaarsetele funktsioonidele aja jooksul.

Samal ajal käituvad DNAm-signaalid kasvajakoes paradoksaalselt: klooni „noorendamise“ (tüvi-/eellasrakkude hulga suurenemise) tõttu näitab kasvaja enda kell sageli „noorimat“ vanust, mis muudab need nõrgaks riski ennustajaks. Loogilisem on otsida prognostilist markerit enne diagnoosi ja verest: leukotsüüdid on ligipääsetav kude, kus epigeneetiline kell saab registreerida kartsinogeneesi süsteemseid mehhanisme vere immuun- ja ainevahetusahelate ning elustiili kumulatiivsete mõjude kaudu.

Epigenoomse vananemise ja valimi heterogeensuse rassilise erinevusega seotud müra vähendamiseks keskendusime WHI prospektiivse kohordi ja EPIC-Italy valideerimisvalimi valgetele postmenopausis naistele, mõõtes diagnoosieelset DNAm vanust kolme väljakujunenud kella abil (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). See disain võimaldab meil hinnata, kas kiirenenud epigeneetiline vananemine ennustab tulevast kolorektaalse kartsinoomi riski ja kas see seos varieerub sõltuvalt muudetavatest teguritest, nagu dieedi kvaliteet, aktiivsus, antropomeetria ja reproduktiivsed sekkumised, näiteks premenopausaalne kahepoolne ooforektoomia.

Motivatsioon on praktiline: kui „vere vanus“ peegeldab tõepoolest haavatavust kolorektaalse vähi (CRC) suhtes ja selle seost leevendab tervislik toitumine, saab sellise markeri lisada personaalsetesse sõeluuringu trajektooridesse – keda varem kolonoskoopiale kutsuda ja sagedamini jälgida. Samal ajal selgitab vere võrdlemine koeproovide komplektidega (TCGA, GEO), miks kasvajakoe ennustus osutub „nooremaks“ ja ennustab riski halvemaks, samas kui diagnoosieelne veri on ennetamiseks informatiivsem.

Kuidas seda ellu viidi?

Töö põhineb WHI andmetel, mis on suur prospektiivne postmenopausis naiste kohordi uuring Ameerika Ühendriikides. Andmebaas hõlmas 955 valgenahalist osalejat, kellel algtasemel vähki ei esinenud; keskmiselt 17-aastase jälgimisperioodi jooksul tekkis neist 29-l primaarne kolorektaalne kartsinoom (CRC). Epigeneetilist vanust hinnati kolme tunnustatud "kella" abil - Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) - perifeerse vere leukotsüütide DNA-s, mis võeti ammu enne diagnoosi. Tulemused kinnitati sõltumatus EPIC-Itaalia kohordis (79 CRC juhtu ja 340 kontrollrühma) ning võrreldi TCGA ja GEO koeandmetega, kus metülatsiooni analüüsiti kasvajas ja sellega külgnevas normaalses koes. Mudelid võtsid "kella" jaoks arvesse tuttavaid riskitegureid (KMI, ümbermõõt, toitumine, alkohol, suitsetamine, aktiivsus) ja leukotsüütide koostist.

Peaasi on numbrites

Autorid testisid otseselt: kui epigeneetiline vanus on vanem kui passiiga (aktseleratsioon), mis juhtub CRC riskiga järgnevatel aastatel?

• Iga epigeneetilise vanuse „+1 aasta” kohta suurenes tulevase kolorektaalse kartsinoomi (CRC) risk ligikaudu +10%. „Kümnete” kaupa analüüsides oli efekt veelgi dramaatilisem: DNAm vanuse +10 aastat vastas riski ~4-kordsele suurenemisele.
• Kui kiirenenud/aeglustunud vananemist väljendati kategooriatena (ACC - kiirenenud vs. DCC - aeglustunud), oli kiirenenud vananemisega naistel lühem aeg vähi tekkeks ja risk ligikaudu 5-10 korda suurem kui aeglustunud vananemisega naistel.
• Muudetavad tegurid ei ole ainult „taustafaktorid“: tervislikult toituvatel naistel ei olnud „kiirenenud vananemise“ puhul suurenenud riski võrreldes „aeglase vananemisega“. Varajane kahepoolne ooforektoomia koos kiirenenud vananemisega oli seotud oluliselt suurema kolorektaalse vähi riskiga.

Miks see oluline on?

KRV on vanusega seotud kasvaja, kuid passivanus ei ole hea seletus sellele, miks kahel eakaaslasel on erinevad riskid. Epigeneetiline „kell“ registreerib keskkonna ja harjumuste bioloogilisi jälgi – alates ülekaalust kuni aktiivsuseni – ning seetõttu võib sellest saada eelsõeluuringu biomarker, eriti kombineerituna elustiiliküsimustikuga. Samuti on oluline, et kasvaja enda koekell annab paradoksaalselt „noorema“ vanuse vähirakkude „noorenemise“ (tüvi-/progenitorrakkude kogumi laienemise) tõttu, seega tundub prognoosimiseks sobivam just diagnoosieelne veri.

Detailid, mida tasub lähemalt uurida

„Kella“ seoste ja harjumuspäraste riskitegurite osas leidsid autorid oodatud trendid: mida kõrgem oli KMI ja vöö-puusaümbermõõdu suhe, seda „vanem“ oli kell ning füüsiline aktiivsus oli seotud väiksema kiirendusega (umbes miinus „üks aasta“ vastavalt AgeAccelDiffile). Mõned käitumuslikud signaalid olid mitmetähenduslikud ja sõltusid sellest, kas vaatlesime kogu valimit või ainult naisi, kellel hiljem tekkis kolorektaalne kartsinoom (nt alkoholi ja suitsetamise tõttu). See rõhutab, et „kell“ on paljude mõjutuste kumulatiivne jäljend, mitte ühe harjumuse joon.

Mida see praktikas tähendada võib

Idee on lihtne: hinnata „vere vanust” aastaid enne võimalikku haigust ja tugevdada ennetustegevust just seal, kus vananemise kiirenemine on kõige ilmekam.

• Kellele see eriti oluline on: üle 50-aastased naised, kellel esinevad kolorektaalse kartsinoomi riskifaktorid (rasvumine, madal aktiivsus, kõrge munasarjade arvu langus), samuti naised, kellel on tehtud premenopausis kahepoolne ooforektoomia.
• Kuidas targalt tegutseda: suurendada kiirenenud epigeneetilise vananemisega rühmas sõeluuringuid ja elustiili muutvaid sekkumisi, keskendudes kvaliteetsele toitumisele – uuringus neutraliseeris just see lisariski.
• Kus on meetodi piirid: tänapäeval on see teaduslik tööriist, mitte rutiinne analüüs; lisaks tavapärastele ennustajatele (perekonna ajalugu, polüübid, väljaheite peitevere test, kolonoskoopia) on vaja standardeid, läviväärtusi ja kliinilise kasu hindamist.

Tugevused ja piirangud

See on prospektiivne disain, mis hõlmab diagnoosieelset verd ja valideerimist sõltumatus kohordis; autorid võrdlesid lisaks verd koeandmetega. Põhivalimis oli aga juhtude arv väike (n = 29) ja kogu põhikohort koosnes menopausijärgsetest valgetest naistest, mis piirab ülekantavust. Alarühmade järeldused elustiili kombinatsioonide põhjal võivad väikese arvu tõttu olla ebastabiilsed; valideerimiskomplektidel oli vähe muutujaid ja metülatsiooniplatvormid erinesid (450K vs EPIC) - kuigi autorid kontrollisid, et see ei rikuks "kella" hinnangut. Lõpuks ei ole epigeneetiline kell veel põhjuslik tegur, vaid riskimarker.

Mis edasi saab?

Meeskond teeb ettepaneku luua „kolooniline“ epigeneetiline kell, mis võtab arvesse mikrobioomi ja toitumist ning testib, kas elustiili muutused vähendavad epigeneetilist kiirendust ja kolorektaalse kartsinoomi (CRC) tegelikku riski. Kui algoritme ja läviväärtusi saab standardiseerida, saaks „vere vanuse“ lisada personaalsetesse sõeluuringute trajektooridesse: kellel peaks kolonoskoopia tegema varem, keda tuleks sagedamini jälgida ja kes vajab põhilisi uuringuid.

Lühike meeldetuletus artiklist

• Mis on AgeAccelDiff ja IEAA?
  AgeAccelDiff näitab, „kui palju on kell passi vanusest ees“; IEAA on „sisemine“ vananemise kiirendus („kella“ ülejäänud osa pärast vererakkude koostise arvessevõtmist). Mõlemat indikaatorit kasutati pidevate ja binaarsete mõõdikutena.
• Millist "kella" loendati?
  Klassikaline Horvathi, Hannumi ja Levine'i (PhenoAge) mudel – need on heas kooskõlas passivanusega erinevates kudedes ja tundlikud geneetiliste ja käitumuslike mõjude summa suhtes.
• Kui palju on risk suurenenud?
  ~+10% iga „täiendava“ epigeneetilise aasta kohta, ~×4 iga „+10 aasta“ kohta; ACC (kiirendus) vs. DCC (aeglustus) – ligikaudu ×5–10. Need on hinnangud uuritud valimite piires; praktikas tuleb neid kinnitada suuremates uuringutes.

Allikas: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Epigeneetiline vanus ja kiirenenud vananemise fenotüübid: kasvaja biomarker kolorektaalse vähi ennustamiseks. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276