Zika vaktsiini katsetused näitavad paljulubavaid tulemusi

Npj Vaccines avaldas viiruselaadse osakese (VLP) platvormil kokku pandud Zika viiruse (ZIKV) vaktsiinikandidaadi ülikoolieelsete uuringute tulemused. Teadlased „istutasid“ Zika ümbrisvalgu (EDIII) III domeeni Qβ bakteriofaagi kapsiidist pärineva nanoosakese pinnale – piirkonda, mis toodab väga spetsiifilisi neutraliseerivaid antikehi ja osaleb vähem ristreaktsioonides teiste flaviviirustega (ja seetõttu on ADE, antikehade võimendumise risk väiksem). See disain osutus iseadjuvantseks: täiendavaid immuunvastuse võimendajaid polnud vaja. Kahes annuses (korduvannusega 21 päeva pärast) põhjustas vaktsiin hiirtel tugeva Th1-vastuse ja neutraliseerivate antikehade teket ning Zika suhtes vastuvõtlikel loomadel (mudel, millel on defektne interferoonivastus) ennetas see aju ja munandite kahjustusi pärast nakatumist.

Uuringu taust

Zika viirus on flaviviirus, mida levitavad peamiselt Aedes sääsed, aga ka vertikaalselt (emalt lootele), seksuaalsel teel ja vere kaudu. Enamikul täiskasvanutel on infektsioon kerge, kuid raseduse ajal nakatumise korral võib viirus nakatada platsentat ja loote arenevat ajukude, põhjustades kaasasündinud Zika sündroomi (sealhulgas mikrotsefaalia ja silmakahjustused). Viirust on tuvastatud ka spermas, mis toetab seksuaalset levikut ja muudab ennetamise reproduktiivtervise seisukohalt kriitilise tähtsusega.

Vaatamata intensiivsele vastumeetmete väljatöötamisele pärast 2015.–2016. aasta epideemiat pole Zika vaktsiinid endiselt litsentseeritud. Sellega kaasneb mitu takistust: vähenev esinemissagedus on raskendanud ulatuslike III faasi uuringute läbiviimist, rahastamine ja tööstuse huvi on kõikunud ning seotud flaviviiruste bioloogia lisab antikehade vahendatud võimenduse (ADE) riski – kus ristreaktiivsed, nõrgalt neutraliseerivad antikehad (näiteks need, mida on täheldatud pärast denguepalavikku) võivad infektsiooni võimendada. Seetõttu hindavad vaktsiinikandidaadid disaine, mis on suunatud tüübispetsiifilistele neutraliseerivatele epitoopidele ja minimeerivad ristreaktsioone.

Üheks neist „kitsastest“ sihtmärkidest peetakse ümbrikuvalgu (EDIII) III domeeni: Zika järgselt suunatud inimestel on märkimisväärne osa tugevatest neutraliseerivatest antikehadest just siia suunatud ning EDIII ise sisaldab retseptori sidumise motiivi ja „kattub“ denguepalavikuga vähem võrreldes E-valgu teiste piirkondadega. Seetõttu kasutatakse EDIII-d aktiivselt valgu-, nanoosakeste- ja vektorvaktsiinide väljatöötamisel, lootes saada väga spetsiifilist neutraliseerivat vastust väiksema ADE riskiga.

Selliste punktsihtmärkide immunogeensuse "võimendamiseks" ilma tarbetute lisanditeta kasutatakse sageli viiruselaadseid osakesi (VLP-sid). Need jäljendavad viiruse suurust ja geomeetriat, kordavad korduvalt ja regulaarselt epitoope, tungivad hästi lümfisõlmedesse ja aktiveerivad tõhusalt B-rakke. Bakteriofaagidel põhinevad platvormid (näiteks Qβ) võimaldavad keemiliselt kinnitada domeene nagu EDIII "tühjade" kapsiidide pinnale - tulemuseks on kompaktne, ohutu "siil" ilma geneetilise materjalita, mis sageli toimib "eneseadjuvandina". Sellel lähenemisviisil on juba pikk ajalugu prekliinilistes uuringutes ja mitmed registreeritud VLP-vaktsiinid teiste infektsioonide vastu.

Miks see oluline on?

Zika viirus on endiselt ohuks eelkõige rasedatele: viirus nakatab platsentat ja loote närvi eellasrakke, suurendades kaasasündinud Zika sündroomi riski koos mikrotsefaalia ja raskete arengupuuetega; seemnevedelikus võib viirus püsida kuid, toetades sugulisel teel levikut. Vaatamata aastatepikkusele tööle pole endiselt litsentseeritud vaktsiine; lisaks peab iga lahendus olema võimalikult ohutu, arvestades teadaolevat ADE probleemi seotud flaviviiruste (nt dengue) puhul. Uus kandidaat lahendab mõlemad väljakutsed: see on suunatud EDIII vastu (tüübispetsiifilisem sihtmärk) ega vaja väliseid adjuvante, mis lihtsustab ravimvormi ja vähendab potentsiaalselt riske.

Kuidas vaktsiin toimib (ja miks keskendutakse EDIII-le ja VLP-dele)

Konstruktsioon on „siili“ tüüpi nanoosake: EDIII sihtmärgid on keemiliselt „õmmeldud“ ikosaeedrilisele Qβ raamistikule (≈27 nm) ja saadud kera kasvab ≈47 nm-ni – täpselt parajaks immuunsüsteemi „maitse“ jaoks. VLP-d kordavad korduvalt ja regulaarselt epitoope, aktiveerivad otseselt B-rakke ning antigeeni esitlevad rakud „püüavad“ need kergesti kinni, mis kokkuvõttes kiirendab IgG tootmist ja sekundaarse vastuse kvaliteeti. EDIII ise saadi E. colis ja ristseotud VLP-dega standardsete linkerite (SMPH/SATA) abil – ilma viirusliku RNA ja elusviirusteta. See disain on nii immunogeenne kui ka ohutu.

Mida katsed näitasid: immunogeensus ja kaitse – samm-sammult

Kuuest sõltumatust katsest koosnevas seerias testisid autorid nii immuunvastust (metsiktüüpi C57BL/6 tüvi) kui ka reaalset kaitset infektsiooni ajal (tundlik G129 mudel, millel puudub I tüüpi interferooni retseptor). Režiim oli esmane + revaktsineerimine 21 päeva pärast; annused 20 või 50 μg EDIII-QβVLP-sid.

• Humoraalne vastus. Pärast kahte vaktsineerimist pärssisid neutraliseerivate antikehade tiitrid enamikul hiirtel ZIKV tsütopaatilist toimet lahjenduses ≈1:80; valk EDIII üksi ilma VLP-dele "maandumiseta" selliseid antikehi ei tootnud. IgG2b/IgG1 suhe nihkus Th1 suunas, mis on viirusevastase profiili iseloomulik tunnus.
• Rakuline vastus. Vaktsineeritud loomade põrnas suurenes IFN-γ ja TNF-α sekretsioon, efektor-T-rakkude (CD38^high, CD62L^low) osakaal laienes ja CD4+ TNF-α+ / IL-2+ populatsioon suurenes „allergeense” IL-4 puudumisel.
• Elundite kaitse infektsiooni ajal. Kaks nädalat pärast revaktsineerimist nakatati G129 hiiri 10^5 PFU Brasiilia ZIKV tüvega. Kontrollrühmal täheldati kaalulangust, kõrgeid viiruse tiitreid maksas, neerudes, munasarjades ja eriti ajus; histoloogia näitas nekroosi ja mikrohemorraagiaid ajukoores ja keskajus. Vaktsineeritud loomad säilitasid oma kaalu, viiruse tase elundites oli vaevu tuvastatav ja aju nägi välja nagu tervetel loomadel. Isastel ennetas vaktsiin munandite atroofiat, säilitades seemnejuhade suuruse, kaalu ja normaalse arhitektuuri.

Mis teeb selle lähenemisviisi varasematest erinevaks?

• Neutraliseerivate ja tüübispetsiifiliste antikehade püüdmiseks ning ADE-le teoreetiliselt kaasa aidanud „ristuvate“ epitoopide osaluse vähendamiseks valitakse kitsas sihtimine, mitte „kogu ümbrik“. EDIII.
• Iseadjuvantne platvorm. Qβ-VLP-d toimivad ise "adjuvandina", välistades vajaduse täiendavate lisandite järele - pluss lihtne biotehnoloogiline tootmine (EDIII E. colist, keemiline konjugatsioon).
• Elundite kaitse tulemusnäitajana. Autorid vaatlesid lisaks tiitritele ka funktsionaalseid tulemusi – aju ja munandite histoloogiat, mis on oluline just Zika viiruse patogeneesi seisukohast.

Kus on ettevaatlikkus?

See on prekliiniline uuring hiirtel. G129 mudel on viiruse suhtes ülitundlik ja ei ole identne inimestega; annused ja vaktsineerimisintervallid on eksperimentaalsed. Neutralisatsioonitiiter ( CPE-VNT ~1:80 ) on hiirte jaoks hea juhis, kuid seda ei saa otseselt üle kanda inimeste kaitse ennustamiseks. Kuigi EDIII valiku eesmärk on vähendada ADE riske, otsustavad lõplikult küsimuse ainult mitmetasandilised prekliinilised testid (sh mitte-inimese primaadid) ja kliinilised faasid.

Mis on autorite ja reguleerivate asutuste järgmine loogiline samm?

• Laienda prekliinilisi uuringuid: testida ohutust/efektiivsust tiinusmudelites ja primaatidel; täpsustada annustamist ja ajakava; testida tüve ulatust ja kaitse kestust.
• Platvormide võrdlus: paljas EDIII, EDIII-VLP-d, mRNA-EDIII, otsekontaktvektorite lahendused neutraliseerimiseks, T-rakkude vastuseks ja organpatoloogiaks.
• Jälgimine: juhuslike haiguspuhangute (India, Brasiilia) kontekstis on prioriteediks täiskasvanute I etapi valmisolek, millele järgneb hoolikas laiendamine haavatavatele rühmadele.

Lühijuhend: Mis on VLP-vaktsiinid ja miks neid armastatakse?

• Genoomi puudumine – replikatsiooniohtu pole. VLP-d jäljendavad viiruse kuju, kuid on seest tühjad.
• Epitoopide mitmekordne "esitlus". Signaali kordumine suurendab B-rakkude käivitumist.
• Suurus on lümfisüsteemile "sobiv". Osakesed suurusega ≈20–100 nm sisenevad tõhusalt lümfisõlmedesse ja kohtuvad T-follikulaarsete rakkudega.
• Paindlik keemia. Erinevaid antigeene saab riputada samale "raamistikule" – mugav platvormi arendamiseks.

Kontekst: Miks Zika vaktsiini võidujooks pole veel läbi

Isegi väljaspool suuri epideemiaid pole Zika kuhugi kadunud: riskitsoonides elab miljardeid inimesi, Aedes'i kandjad laiendavad oma leviala, edasikandumine on võimalik mitte ainult sääskede kaudu, vaid ka vertikaalselt/seksuaalselt/vere kaudu. Nakatumine raseduse ajal võib põhjustada tõsiseid arenguhäireid – mikrotsefaaliast kuni kognitiivsete häireteni –, mis muudab vaktsiini reproduktiivtervise probleemiks.

Uurimistöö allikas: Côrtes N. jt. VLP-del põhinev vaktsiin kaitseb Zika viirusnakkuse eest ning ennetab aju- ja munandikahjustusi. npj Vaccines, 27. mai 2025 (10. köide, artikkel 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4