X-kromosoomi aktivatsioon võib pakkuda lootust Retti sündroomiga tüdrukutele

Teadlased on välja töötanud geeniteraapia, mis suudab Retti sündroomi ravida vaikse geeni aktiveerimise teel.

UC Davis Healthi Sanchita Bhatnagari juhitud teadlaste meeskond on välja töötanud paljutõotava geeniteraapia, mis võiks ravida Retti sündroomi. Teraapia eesmärk on taasaktiveerida terved, kuid vaiksed geenid, mis vastutavad selle haruldase häire, aga ka potentsiaalselt teiste X-kromosoomiga seotud haiguste, näiteks fragiilse X-sündroomi eest.

Uuringu tulemused avaldati ajakirjas Nature Communications.

Mis on Retti sündroom?

Retti sündroom on geneetiline häire, mis mõjutab peamiselt tüdrukuid. Selle põhjustab defektne geen nimega MECP2, mis asub X-kromosoomis. See geen sisaldab juhiseid MeCP2 valgu tootmiseks.

Retti sündroomiga tüdrukutel on seda valku kas liiga vähe või see ei toimi korralikult. Valgupuudus põhjustab mitmesuguseid sümptomeid, sealhulgas kõnevõime kaotust, käte liikumise halvenemist, hingamisraskusi ja krampe.

Vaiksed geenid

Naistel on kaks X-kromosoomi (XX). Igas rakus on üks neist juhuslikult inaktiveeritud, seda protsessi nimetatakse X-kromosoomi inaktiveerimiseks (XCI). Retti sündroomiga tüdrukutel võib inaktiveeritud X-kromosoom olla see, milles on MECP2 terve koopia.

„Meie uuringu eesmärk oli taasaktiveerida vaikne X-kromosoom, mis sisaldab tervet geeni. Me näitasime, et taasaktiveerimine on võimalik ja võib haiguse sümptomeid tagasi pöörata,“ selgitas artikli vanemautor Bhatnagar.

Sanchita Bhatnagar on UC Davise meditsiinilise mikrobioloogia ja immunoloogia osakonna dotsent, Bhatnagari labori direktor ning UC Davise vähikeskuse ja MIND-i instituudi uurija.

Käsna molekulid versus mikroRNA

Uues uuringus viis meeskond läbi genoomiülese skriiningu, et tuvastada väikeseid RNA-sid (mikroRNA-sid), mis on seotud X-kromosoomi inaktiveerimise ja X-seotud geenide vaigistamisega. Nad leidsid, et miR-106a mängib olulist rolli X-kromosoomi ja MECP2 geenide vaigistamisel.

Teadlased testisid miR-106a blokeerimise ideed, et nõrgendada selle mõju ja "äratada" vaikne terve geen. Selleks kasutasid nad Retti sündroomiga emase hiire mudelit ja geeniteraapia vektorit, mille töötas välja professor Katherine Mayer Nationwide'i lastehaiglast. See vektor toimetas spetsiaalse DNA molekuli, mis toimis "käsnana", meelitades miR-106a ligi. See vähendas miR-106a kättesaadavust X-kromosoomis, luues terapeutilise akna geeni aktiveerimiseks ja MeCP2 tootmiseks.

Muljetavaldavad tulemused

Tulemused olid muljetavaldavad: ravitud hiired elasid kauem, liikusid paremini ja näitasid paremaid kognitiivseid võimeid võrreldes ravimata hiirtega. Samuti paranesid ravitud hiirtel märkimisväärselt hingamishäired.

„Haigestunud rakk ise sisaldab oma seisundi ravimit. Meie tehnoloogia aitab tal lihtsalt „meelde jätta” oma võimet asendada defektne geen toimivaga,“ selgitas Bhatnagar. „Isegi väike geeniekspressioon (aktiveerimine) annab terapeutilise efekti.“

Oluline on see, et Retti sündroomiga hiiremudel talus ravi hästi.

„Meie geeniteraapia lähenemisviis inaktiveeritud X-kromosoomi vaigistamiseks on näidanud Retti sündroomi mitmete sümptomite dramaatilist paranemist,“ ütles Bhatnagar. „Selle sündroomiga tüdrukutel on piiratud motoorsed ja suhtlemisoskused. Neil on uneapnoe ja krambid. Kui me saame aidata neil rääkida, kui nad on näljased, või kõndida klaasi vee järele, võib see muuta nende elu. Mis siis, kui me saaksime krampe ja hingamispause ära hoida või vähemalt vähendada?“

Retti sündroom on endiselt ravimatu. Kuid haigusseisundist mõjutatud peredele annab see avastus lootust, et ravi võib tulevikus reaalsuseks saada. See lähenemisviis võib olla efektiivne ka teiste X-kromosoomiga seotud geenide põhjustatud haiguste korral.

Enne kliiniliste uuringutega jätkamist peavad teadlased läbi viima täiendavaid ohutusuuringuid, et täpselt kindlaks määrata ravi ja selle annuse efektiivsus.