Avastati esimene skisofreenia kognitiivse kahjustuse mehhanism

Skisofreenia klassikaline lugu on „neuronid ja sünapsid“. Kuid üha rohkem tõendeid viitab sellele, et mõjutatud on ka valgeaine, st oligodendrotsüüdid – rakud, mis müeliniseerivad aksoneid ja toetavad neuronite ainevahetust. Müncheni teadlased ja kolleegid käsitlesid probleemi „mõlemast otsast“: ühelt poolt kasvatasid nad inimese indutseeritud pluripotentsetest rakkudest (hiPSC-d) oligodendrotsüüte ja nende eellasrakke ning uurisid, kuidas skisofreenia geneetiline risk neile langeb. Teisest küljest moodustasid nad „translatsioonilise“ kliinilise kohordi ja valisid patsiendid valgeaine häirete magnetresonantstomograafias tuvastatud tunnuste põhjal. Tulemuseks on lihtsustatult öeldes: skisofreenia geneetika on seotud oligodendrotsüütide programmi häiretega ning „halva“ valgeainega patsientidel näevad juba kultuuris olevad iPSC oligodendrotsüüdid välja ja käituvad erinevalt – hargnenud ja muutunud signaalimis-/proliferatiivse programmiga.

Uuringu taust

Pikka aega peeti skisofreeniat peamiselt "neuronaalseks-sünaptiliseks" häireks. Suured magnetresonantstomograafia projektid on aga näidanud, et patsientidel on laialt levinud valgeaine kahjustus – difusioonset magnetresonantstomograafia mustrit (vähenenud FA, suurenenud RD) saab kõige paremini seletada müelinisatsioonihäiretega. See on oluline ka ajastuse seisukohast: valgeaine aktiivne moodustumine toimub varasest lapsepõlvest noorukieani ja lõpeb noore täiskasvanueas – just siis, kui enamik inimesi kogeb sümptomite teket. See tähendab, et patogeneesis saavad osaleda mitte ainult neuronid, vaid ka oligodendrotsüüdid (OL), "müelinisaatori" rakud, mis määravad juhtivuse kiiruse ja võrgustike järjepidevuse.

Seda joont toetavad lahkamisjärgsed uuringud ja täiendavad „oomika“ uuringud: skisofreenia korral kirjeldatakse OL-ide arvu vähenemist, „müeliini“ geenide ekspressiooni nihkeid, morfoloogilisi muutusi ja isegi müeliini lipiidide tasakaalustamatust; müeliinipuudus on seotud kognitiivsete häirete ja aeglasema infotöötlusega. Teisisõnu, osa sündroomist võib pärineda „valgest otsast“ – oligodendrotsüütide toe ja juhtivusradade müelinisatsiooni defekti kaudu.

Geneetiliselt on skisofreenia polügeenne häire, millel on kõrge pärilikkus. Varased GWAS-analüüsid leidsid suurima rikastumise neuronite komplektides, kuid üha rohkem andmeid viitab oligodendroliini panusele. Tekib peamine küsimus: kas see on neuronite sekundaarne või osaliselt raku autonoomne? Seda on elus inimkoes raske testida, seega kasutatakse iPSC-mudeleid, millel on sihipärane diferentseerumine prekursoriteks ja küpseks OL-iks (sealhulgas kiirendatud protokollid SOX10/OLIG2/NKX6.2 üleekspressiooniga, nn SON-lähenemisviis). Sellised süsteemid võimaldavad meil otse näha, kuidas geneetiline risk OL-programmile "langeb".

Uus artikkel ajakirjas Translational Psychiatry täidab need lüngad: autorid näitavad, et iPSC-OL/OPC transkriptsioonilised signatuurid on rikastatud skisofreenia GWAS-i seostega ning patsientidel, kes on eelnevalt valitud DTI-l silmapaistvate valgeaine kõrvalekallete tõttu, on nende enda iPSC-OL kultuuris hüperhargnenud morfoloogia ja häiritud signaali-/proliferatsiooniteed. See disain toetab nii OL-i raku autonoomset panust kui ka pakub välja praktilise lähenemisviisi: stratifitseerida patsientide alatüübid DTI/valgeaine järgi ja testida "müelinotsentrilisi" sekkumisi täpselt seal, kus oligodendrotsüütide telg on kõige haavatavam.

Kuidas seda testiti?

Autorid võrdlesid oma hiPSC-oligodendrotsüütide/OPC-de transkriptoome surmajärgselt saadud üksikrakkude andmetega ja genereerisid diferentseerumisetappide kaupa geenikomplektid; seejärel viisid nad läbi konkureeriva rikastamise, kasutades skisofreenia koondatud GWAS-statistikat (MAGMA tööriist). Paralleelselt viidi läbi difusioontensor-MRI skisofreeniaga inimeste ja tervete kontrollisikute kliinilises kohordis (N = 112) ning osalejad stratifitseeriti valgeaine kahjustuse astme järgi, kasutades DTI parameetreid; raske kahjustusega alarühmast võeti naha-/vererakud, programmeeriti ümber hiPSC-deks ja diferentseeriti oligodendrotsüütideks (patsiendid N = 8, kontrollrühm N = 7). Nendes „isikupärastatud“ rakkudes hinnati morfoloogiat (hargnemine, harude pikkus, sõlmede arv) ja transkriptoomi.

Peamised järeldused

• Oligodendrotsüütide signatuurid on skisofreenia geneetikas rikastatud. hiPSC-OPC/OL profiilid korreleerusid hästi inimeste surmajärgsete andmetega ning nende geenikomplektid näitasid skisofreenia GWAS-i seoste olulist rikastumist, mis viitab oligodendrotsüütide liini raku autonoomsele panusele.
• Patsientidel on "küps" OL morfoloogia muutunud. Skisofreenia rühma iPSC-OL puhul täheldasid autorid harude suurenenud kogupikkust ja suuremat arvu "ühenduskohti" – st hüperhargnemist võrreldes kontrollrühmaga.
• Signaalülekanne ja proliferatsioon on "välja lülitatud". Transkriptoomiline analüüs näitas oligodendrotsüütide signaaliülekande ja jagunemisradade düsregulatsiooni, mis on loogiliselt seotud morfoloogiliste nihetega.
• Aju ühenduvus in vivo. DTI-valgeaine (laialdased juhtivushäired, tõenäoliselt müeliinist tingitud) kaudu valiku strateegia aitas tabada just neid patsiente, kellel oligokomponent kõige väljendunum – ja see omadus „kandus“ üle Petri tassi.

Miks see oluline on?

Skisofreenia on polügeenne ja geneetiline risk on pikka aega tundunud olevat peaaegu täielikult „neuronaalne“. See töö lisab puuduva lüli: osa riskist avaldub otseselt oligodendrotsüütides ega piirdu neuronaalse düsfunktsiooni sekundaarsete tagajärgedega. Praktilised tagajärjed on kahetised. Esiteks saavutavad müelinotsentrilised lähenemisviisid (OL-i küpsemise moduleerimine, remüelinisatsioon) tugevama bioloogilise jalgealuse, eriti infotöötluse sümptomite ja kognitiivsete häirete puhul, mis on tihedalt seotud valgeainega. Teiseks võib DTI abil kihistumine aidata tuvastada patsientide alatüüpi, kelle puhul oligodendrotsüütide telg on võtmetähtsusega ja kelle puhul saab testida sihipäraseid sekkumisi.

Mis on meetodites uut ja miks neid usaldada saab?

Meeskond tugines juba valideeritud protokollile, mis käsitles SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) üleekspresseerivate hiPS-rakkude „kiirendatud“ oligodendrotsüütide diferentseerumist, ja sobitas „rakulised“ andmed hoolikalt inimese surmajärgsete profiilidega, vältides tüüpilisi lõkse (varieeruvuse määrimine üleintegratsiooni ajal, konservatiivsed korrektsioonid mitmekordsete võrdluste jaoks). Oluline on see, et kliiniline osa ei piirdunud diagnoosimisega: DTI-lähenemisviis võimaldas „maandada“ rakulisi fenotüüpe valgeaine üksikute tunnustega. Kokkuvõttes suurendab see usaldust raku autonoomse komponendi kohta tehtud järelduse suhtes.

Kuidas see varasemate andmetega sobib?

Suured mitmekeskuselised magnetresonantstomograafia (MRI) uuringud on näidanud, et skisofreenia korral on valgeaine ulatuslikult häiritud ning DTI-indeksite konfiguratsioon sarnaneb kõige enam müelinisatsioonidefektiga – funktsiooniga, mille eest vastutavad OL-id. Lahkamisjärgsed uuringud on leidnud oligodendrotsüütide arvu vähenemist, muutusi "müeliini" geenide ekspressioonis ja OL-ide morfoloogilisi nihkeid. Uus artikkel "õmbleb" need kolm tasandit – geneetika, aju in vivo ja rakk – üheks põhjuslikuks seoseks.

Mida see järgmiseks tähendada võiks?

• Alatüübi biomarkerid: DTI-näitajate kombinatsioonid oligodendrotsüütide radade ringlevate/rakuliste markeritega võivad olla kognitiivsete tulemuste kihistumise ja prognoosimise aluseks.
• Uued sekkumispunktid. OL-ide küpsemise rada, nende hargnemise ja proliferatsiooni regulatsioon - farmakoloogilise modulatsiooni ja kognitiivse rehabilitatsiooni "kaaslaseks" sobivad kandidaadid.
• iPSC platvormid sõeluuringuteks. Personaliseeritud OL patsientidelt, kellel on silmapaistvad DTI häired - mugav testplatvorm müeliini/hargnemise/signaaliülekande mõjutavate ühendite testimiseks.

Piirangud

See on assotsiatsiooniuuring: see viitab tugevalt sellele, et skisofreenia geneetika on seotud funktsionaalsete oligodendrotsüütide tunnustega, kuid see ei näita, et konkreetse geeni korrigeerimine fenotüüpi "ravib". "Rakkude" alamhulk on väike (8 patsienti/7 kontrollrühma) ja DTI valik, kuigi nutikas, muudab leiud representatiivseks alatüübi suhtes, millel on olulised valgeaine kõrvalekalded. Lõpuks, hargnev morfoloogia ei ole müeliini otsene mõõt; vaja on kinnitust elektrijuhtivuse ja remüelinisatsiooni tasemel.

Lühidalt - kolm teesi

• Skisofreenia geneetiline risk on rikastatud oligodendrotsüütide/OPC geeniprogrammides; selle liini panus on raku autonoomne.
• Valge aine kõrvalekalletega patsientidel on nende iPSC-oligodendrotsüütidel kultuuris hüperhargnenud morfoloogia ja häiritud signaaliülekande/proliferatsiooni rajad.
• DTI → iPSC-OL strateegia pakub tööbaasi isikupärastatud testidele ja sihipärastele sekkumistele, mis on suunatud müelinisatsioonile ja kognitiivsele funktsioonile.

Allikas: Chang M.-H. jt. iPSC-modelleerimine paljastab oligodendrotsüütide geneetilisi seoseid ja morfoloogilisi muutusi skisofreenia korral. Translational Psychiatry, 16. august 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x