Küüslauk kui võimas vahend ateroskleroosi vastu

Hiljuti ajakirjas Frontiers in Pharmacology avaldatud uuringus tuvastasid ja analüüsisid Hiina teadlased küüslaugu aktiivseid komponente ja nende sihtmärke ateroskleroosi korral, uurides nende aluseks olevaid farmakoloogilisi mehhanisme. Nad leidsid, et küüslauk vähendas ferroptoosiga seotud geenide ekspressiooni, mis näitab selle potentsiaali ateroskleroosi ravis ferroptoosi reguleerimise ja lipiidide peroksüdatsiooni vähendamise kaudu.

Ateroskleroos on südame-veresoonkonna haiguste (SVH), näiteks südame isheemiatõve ja insuldi, peamine põhjus, kusjuures unearterite intima ebanormaalne paksenemine mõjutab üle miljardi inimese kogu maailmas. Haigus tuleneb ebanormaalsest lipiidide ainevahetusest, mis viib naastude moodustumiseni ja arterite võimaliku sulgumiseni naastude rebenemise tõttu. Uued tõendid rõhutavad ferroptoosi, lipiidide peroksüdatsiooniga seotud reguleeritud rakusurma vormi, rolli ateroskleroosi ja teiste SVH puhul. Kuigi lipiidide taset langetavaid ravimeid on saadaval, kaasnevad nendega riskid, näiteks maksa- ja neerukahjustus, mis rõhutab ohutumate ravimeetodite vajadust.

Küüslauku, mida laialdaselt kasutatakse taimse toidulisandina, tuntakse selle kardiovaskulaarse kasu poolest, eriti oksüdatiivse stressi ja põletiku vähendamisel, mis on ateroskleroosi puhul kriitilise tähtsusega tegurid. Selle aktiivsed komponendid, näiteks allitsiin, võivad pärssida lipiidide peroksüdatsiooni ja ferroptoosi. Vaatamata teadaolevatele eelistele on küüslaugu täpsed mehhanismid ateroskleroosi mõjutades ebaselged. Võrgufarmakoloogiat ja molekulaarset dokkimistehnikat saab kasutada küüslaugu mitme sihtmärgi mehhanismide uurimiseks eesmärgiga töötada välja uusi ja tõhusaid ravimeid ateroskleroosi ennetamiseks ja raviks. Selles uuringus uurisid teadlased mehhanisme, mille abil küüslauk parandab ateroskleroosi, kasutades võrgustikfarmakoloogia, bioinformaatika, molekulaarse dokkimise ja eksperimentaalse valideerimise kombinatsiooni.

Küüslaugu peamised farmakoloogilised sihtmärgid ja aktiivsed komponendid, mida ühiselt nimetatakse küüslauguga seotud ravimisihtmärkideks, saadi kolmest andmebaasist: traditsioonilise hiina meditsiini süsteemide farmakoloogia andmebaas (TCMSP), traditsioonilise hiina meditsiini teabe andmebaas (TCM-ID) ja traditsioonilise hiina meditsiini entsüklopeedia (ETCM). Potentsiaalsed ateroskleroosi sihtgeenid saadi järgmistest andmebaasidest: DisGeNET, GeneCards ja DiGSeE. Nende andmete ristumisanalüüs viidi läbi, et tuvastada potentsiaalsed küüslaugu sihtgeenid ateroskleroosi raviks. Nende geenide jaoks viidi läbi Gene Ontology (GO) ja Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) rikastamisanalüüsid. Loodud oli küüslaugu komponentide, terapeutiliste sihtmärkide ja peamiste signaaliradade vaheline interaktsioonivõrgustik. Arteriaalse geeniekspressiooni erinevusi tervete ja ateroskleroosiga inimeste vahel analüüsiti erinevate andmebaaside abil. Lisaks viidi läbi küüslaugu aktiivsete komponentide molekulaarne dokkimine võtmegeenidega.

Eksperimentaalne valideerimine hõlmas rakukatseid hiirerakkudega tsütotoksilisuse hindamiseks, biokeemilisi analüüse, õlipunase O-värvimist ja Western blot analüüsi. Geeniekspressiooni taseme mõõtmiseks viidi läbi pöördtranskriptsiooni-kvantitatiivne polümeraasi ahelreaktsioon (RT-qPCR). Seejärel jagati hiiremudelid nelja rühma: platseebo-operatsiooni rühm, mudelrühm, allitsiini saanud rühm ja negatiivne kontrollrühm. Täheldati seerumi biokeemilisi analüüse ja histoloogilisi muutusi.

Kokku identifitseeriti 16 küüslaugu aktiivset komponenti ja 503 potentsiaalset sihtmärki. Lisaks leiti 3033 ateroskleroosi peamist sihtmärki. Küüslaugu sihtmärkide ja ateroskleroosi sihtmärkide ristumise tulemusena tuvastati 230 potentsiaalset terapeutilist sihtmärki. Radade rikastamise analüüsid näitasid 2017 bioloogilist protsessi, 78 rakulist komponenti ja 200 molekulaarset funktsiooni. Oluliste protsesside hulka kuulusid oksüdatiivne stressireaktsioon ja põletik. Potentsiaalsete sihtmärkidena leiti olevat rikastatud lipiidide metabolismi ja ateroskleroosi radasid.

Molekulaarsed dokkimisuuringud on näidanud, et küüslaugu komponendid nagu sobrole A, bensaldoksiim, allitsiin ja (+)-L-alliin interakteeruvad tugevalt ferroptoosiga seotud valkudega nagu GPX4 (glutatioonperoksidaas), DPP4 (dipeptidüülpeptidaas 4) ja ALOX5 (arahidonaat-5-lipoksügenaas). Loommudelites, eriti apolipoproteiin E väljalülitusega hiirtel ja C57BL/6 hiirtel, on näidatud, et allitsiin vähendab oluliselt naastude moodustumist ja lipiidide ladestumist unearteris. Allitsiin parandas ka lipiidide profiili, vähendades madala tihedusega lipoproteiini (LDL-C), üldkolesterooli ja triglütseriidide kontsentratsiooni ravitud rühmas võrreldes ravimata rühmaga. Allitsiin vähendas lipiidide peroksüdatsiooni ja raua poolt indutseeritud rakkude surma, mida tõendab malondialdehüüdi taseme langus ja GPX4 sisalduse suurenemine seerumis.

In vitro katsetes vähendas allitsiin ox-LDL-i poolt esile kutsutud oksüdatiivset kahjustust. Ferroptoosiga seotud geenide DPP4 ja ALOX5 valguekspressioon vähenes allitsiiniga töötlemisel, samal ajal kui GPX4 ekspressioon suurenes. Lisaks vähendas allitsiin ALOX5 mRNA taset ja suurendas GPX4 mRNA taset võrreldes ox-LDL-rühmaga. Need tulemused näitavad, et küüslauk, eriti allitsiin, võib ferroptoosi reguleerimise kaudu parandada ateroskleroosi, mis rõhutab selle potentsiaalset terapeutilist väärtust südame-veresoonkonna haiguste ravis.

Kokkuvõtteks toob uuring esile küüslaugu ja selle aktiivsete ühendite, näiteks sobrol A, allitsiini, (+)-L-alliini ja bensaldoksiimi potentsiaali ateroskleroosi ravis, sihtides ferroptoosiga seotud mehhanisme. Uuringus tuvastatud spetsiifilised sihtgeenid pakuvad alust sihipäraste ravimeetodite väljatöötamiseks, mis võivad tulevikus ravitulemusi parandada. Tulemused nõuavad edasist uurimist küüslaugupõhiste ravimeetodite kohta, mis võivad viia südame-veresoonkonna haiguste tõhusamate ja looduslike ravivõimalusteni.