Kiiritusravi aitab ületada immunoteraapia resistentsust mõnede vähivormide korral

Bloomberg-Kimmeli immuunonkoloogia instituudi (Johns Hopkinsi Kimmeli vähikeskus) ja Hollandi vähiinstituudi teadlaste juhitud uue uuringu kohaselt muudab kiiritusravi immuunsüsteemi aktiveerides teatud immunoteraapia suhtes resistentsed kasvajad ravile vastuvõtlikuks, mis annab patsientidele positiivseid tulemusi.

Ajakirjas Nature Cancer avaldatud uuringus uurisid teadlased üksikasjalikult mitteväikerakulise kopsuvähi molekulaarbioloogiat, et selgitada välja, mis toimub rakulisel ja molekulaarsel tasandil aja jooksul, kui vähki ravitakse kas kiiritusraviga, millele järgneb immunoteraapia, või ainult immunoteraapiaga.

Nad leidsid, et kiiritusravi koos immunoteraapiaga kutsus esile kopsuvähi korral süsteemse kasvajavastase immuunvastuse, mis tavaliselt immunoteraapiale ei reageeri. Kombineeritud ravi näitas ka paremat kliinilist vastust patsientidel, kelle kasvajad näitasid immunoteraapia suhtes resistentsuse märke.

Kliiniliselt näitavad tulemused, et kiiritusravi võib mõnedel patsientidel aidata ületada immunoteraapia resistentsust.

„Kopsuvähi alamhulga puhul, mille puhul me tavaliselt terapeutilist vastust ei oota, võib kiiritusravi olla eriti efektiivne primaarse immunoteraapia resistentsuse vältimisel; see võib kehtida ka omandatud resistentsuse kohta,“ ütles vanemteadur Valsamo („Elsa“) Anagnostou, MD, PhD, ülemiste õhu- ja seedetrakti kasvajate programmi kaasdirektor, rindkere onkoloogia bioarhiivi direktor, täppisonkoloogia analüüsi grupi juht, molekulaaronkoloogia paneeli kaasdirektor ja Johns Hopkinsi ülikooli kopsuvähi täppismeditsiini keskuse kaasdirektor.

Teadlased on juba ammu püüdnud paremini mõista, miks mõned kasvajad muutuvad resistentseks immunoteraapia suhtes – ravistrateegia, mis kasutab organismi enda immuunsüsteemi vähirakkude vastu võitlemiseks – ja kuidas seda resistentsust katkestada.

Kiiritusravi on pakutud välja kui võimalikku viisi süsteemse immuunvastuse esilekutsumiseks ainulaadse nähtuse kaudu, mida nimetatakse abskopaalseks efektiks.

Primaarse kasvaja asukoha kiirgus hävitab tavaliselt kasvajarakud ja vabastab nende sisu kohalikku mikrokeskkonda. Mõnikord tunneb immuunsüsteem selle sisu ära, "õpib" tundma" kasvaja molekulaarset sõrmejälge ja seejärel aktiveerib immuunrakud kogu kehas, et rünnata vähirakke kasvaja teistes piirkondades, mis ei olnud kiirguse sihtmärgiks, sealhulgas need, mis on primaarsest asukohast kaugel.

Selle efekti tõttu võib kiiritusravi potentsiaalselt parandada immunoteraapia efektiivsust vähi vastu isegi piirkondades, mida kiiritamata on. Abskopaalse efekti molekulaarbioloogia või selle ilmnemise aja ja patsientide ennustamise kohta on aga vähe teada.

Selle nähtuse uurimiseks võtsid Anagnostou ja tema kolleegid kopsuvähihaigetelt proove ravi eri aegadel ja erinevatest kehaosadest, mitte ainult primaarsest kasvajast.

Nad tegid koostööd Willemijn Thieleni ja Paul Baasiga Hollandi Vähiinstituudist, kes viisid läbi II faasi kliinilist uuringut, milles uuriti kiiritusravi ja sellele järgneva immunoteraapia, täpsemalt PD-1 inhibiitori pembrolisumabi, mõju.

Thieleni ja Baasi abiga analüüsis Anagnostou meeskond 72 patsiendilt 293 vere- ja kasvajaproovi, mis võeti algtasemel ja kolm kuni kuus nädalat pärast ravi algust. Kontrollrühma patsiendid said ainult immunoteraapiat, samas kui eksperimentaalrühm sai kiiritusravi, millele järgnes immunoteraapia.

Seejärel viis meeskond proovide põhjal läbi multiomika analüüsid – see tähendab, et nad kombineerisid mitmesuguseid "-omika" tööriistu, sealhulgas genoomikat, transkriptoomikat ja mitmesuguseid rakulisi analüüse, et sügavalt iseloomustada, mis toimub immuunsüsteemiga süsteemselt ja kasvajate kohalikus mikrokeskkonnas, mis ei olnud otseselt kiirgusega kokku puutunud.

Eelkõige keskendus meeskond immunoloogiliselt "külmadele" kasvajatele – kasvajatele, mis tavaliselt immunoteraapiale ei reageeri. Neid kasvajaid saab tuvastada teatud biomarkerite abil: madal mutatsioonikoormus, PD-L1 valgu ekspressiooni puudumine või mutatsioonide olemasolu Wnt signaaliülekande rajas.

Pärast kiiritus- ja immunoteraapiat leidis meeskond, et „külmad” kasvajad, mis asuvad kiirituskohast kaugel, kogesid kasvaja mikrokeskkonna olulist ümberkorraldamist. Anagnostou kirjeldab seda kui kasvajate „soojenemist” – üleminekut madalast või puuduvast immuunaktiivsusest põletikulistele piirkondadele, millel on märgatav immuunaktiivsus, sealhulgas uute ja olemasolevate T-rakkude populatsioonide laienemine.

„Meie tulemused toovad esile, kuidas kiirgus võib suurendada süsteemset kasvajavastast immuunvastust kopsuvähi korral, mis tõenäoliselt ei reageeriks ainult immunoteraapiale,“ ütles juhtivteadur Justin Huang, kes juhtis multioomilisi analüüse.

„Meie töö rõhutab rahvusvahelise ja interdistsiplinaarse koostöö väärtust vähi bioloogia teadmiste kliinilisele tasemele rakendamisel.“ Huang pälvis 2025. aasta Paul Ehrlichi uurimisauhinna, tunnustades Johns Hopkinsi ülikooli meditsiinikooli noorte uurijate ja nende juhendajate läbimurdelisi avastusi.

Koostöös Kimmeli vähikeskuse onkoloogia dotsendi ja Bloomberg-Kimmeli immuunonkoloogia instituudi uurija Kelly Smithiga (PhD) keskendus Anagnostou meeskond patsientidele, kes olid saavutanud pikaajalise ellujäämise kombineeritud kiiritus- ja immunoteraapia abil, ning viis läbi funktsionaalse testi, et näha, mida nende patsientide T-rakud organismis teevad.

Rakukultuurides kinnitasid nad, et T-rakud laienesid kiiritusravi ja immunoteraapiat saavatel patsientidel, kes tõepoolest tundsid ära spetsiifilisi neoantigeene, mis olid seotud patsientide kasvajate mutatsioonidega.

Lõpuks, jälgides kliinilises uuringus patsientide tulemusi, märkis meeskond, et immunoloogiliselt külmade kasvajatega patsientidel, keda kiiritusravi "soojendas", olid ravitulemused paremad kui neil, kes kiiritusravi ei saanud.

„See oli uskumatult põnev ja pani kogu protsessile punkti,“ ütleb Anagnostou. „Me mitte ainult ei dokumenteerinud abskopaalset efekti, vaid seostasime ka immuunvastuse kliiniliste tulemustega kasvajates, millelt tavaliselt immunoteraapiale ei oodata.“

Kasutades samadelt patsientide gruppidelt võetud proove, töötab meeskond nüüd selle nimel, et kaardistada organismi vastust immunoteraapiale, tuvastades veres ringlevat kasvaja DNA-d (ctDNA-d). Tööd esitleti 28. aprillil Chicagos toimunud Ameerika Vähiuuringute Assotsiatsiooni aastakoosolekul.