"Paastumine ei ole kõigile sama": kuidas 48-tunnine paastumine muudab kõhnade ja rasvunud inimeste immuunsüsteemi erinevalt

Kas lühike paast suudab immuunsüsteemi „lülitada“ vähem põletikulisele režiimile? UBC Okanagani, UCSF-i ja Stanfordi teadlased viisid läbi kontrollitud katse: 32 täiskasvanut (16 rasvunud ja 16 mitterasvunud, võrdselt meeste ja naiste vahel) läbisid 48-tunnise paastu, mille käigus mõõdeti korduvalt ainevahetust, ketokehade hulka ja T-rakkude funktsiooni. Tulemus: rasvunud inimestel on ketoosi vallandaja nõrgem, T-rakkude muundamine rasvaks kütusena on kehvem ja põletikuvastaste ja põletikuliste signaalide tasakaalus on väiksem nihe – see tähendab, et immunometaboolne „lähtestamine“ on tuhmunud.

Uuringu taust

Paastumine ja vahelduv paastumine on viimastel aastatel muutunud populaarseks strateegiaks ainevahetuse „lähtestamiseks“ ja põletiku vähendamiseks. Sellel lähenemisviisil on bioloogia: kui energia on puudulik, nihkub keha glükoosilt rasvhapete ja ketoonide (peamiselt β-hüdroksübutüraadi, BHB) poole. Ketoained ei ole mitte ainult aju ja lihaste kütus, vaid ka signaalimolekulid: need võivad pärssida põletikulisi kaskaade (nt NLRP3 kaudu) ja muuta epigeneetilisi märke immuunrakkudes (lüsiinide β-hüdroksübutüülimine, Kbhb). Kliinilisel tasandil on see seotud madala taseme põletiku „rahustamise“ ja insuliinitundlikkuse parandamisega.

Siiski on paastumine inimeseti erinev. Rasvumist iseloomustab ainevahetuslik paindumatus: kaloridefitsiidi tingimustes on keeruline üleminek süsivesikutelt rasvadele. Selline „jäik“ ainevahetus mõjutab lisaks maksale ja lihastele ka immuunrakke. T-lümfotsüüdid peavad oma funktsiooni muutmiseks (põletikulisemalt regulatiivseks) või stressirohketele tingimustele vastupidamiseks vahetama energiateid – suurendama rasvhapete oksüdatsiooni, kohandama mitokondreid. Kui see lüliti on „tihe“, võib põletikuvastane reaktsioon paastumisele olla nõrgem.

Samuti on olemas immunoloogiline kontekst. Rasvumisega kaasneb sageli nihe põletikku soodustavate fenotüüpide suunas (nt Th17/Tc17 ja tsütokiinid nagu IL-17) ja kemokiinide (MCP-1) suurenemine, mis meelitavad monotsüüte kudedesse. Teoreetiliselt peaksid ketoos ja sellega seotud signaalid selle tausta "maha lööma". Aga kui BHB tase paastu ajal mõõdukalt tõuseb ja selle derivaadid (sh Kbhb) moodustuvad halvemini, siis on immuunsuse "pidurdussignaal" vaiksem - seega hüpotees, et lühiajaline paastumine annab rasvunud inimestel tagasihoidlikuma immunometaboolse kasu.

Lõpuks üks metodoloogiline väljakutse: enamik andmeid pärineb segapopulatsioonidest, lühikestest vaatlustest ja asendusmarkeritest, mistõttu on raske mõista, mis täpselt muutub – süsteemne metabolism, T-rakkude mitokondrid, tsütokiiniprofiilid – ja kuidas see varieerub olenevalt fenotüübist (normaalne kaal vs rasvunud, sugu, vanus). Selleks, et eristada paastumise üldmõjusid fenotüübispetsiifilistest erinevustest ning kaardistada, kellele ja kuidas see lähenemisviis tegelikult kasu toob, on vaja kontrollitud mehhanistlikke protokolle fikseeritud paastuaja, korduvate ketoonimõõtmiste, immuunrakkude respiromeetria ja tsütokiinipaneelidega.

Mida täpselt kontrolliti?

• Kava: 48 tundi ilma kaloriteta; visiidid ja vereproovid alguses, 24 ja 48 tunni möödudes.
• Süsteemsed markerid: hingamiskvoot (RER), vabad rasvhapped, β-hüdroksübutüraat (BHB), BHB-aminohapete konjugaadid, glükoos, insuliin, leptiin.
• Rakuline tase:
  • T-rakkude mitokondriaalne hingamine (sealhulgas „rasva” oksfosfaadi osakaal);
  • T-rakkude alatüübid (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • CD4/CD8 ekspressioon, IFN-γ ja IL-17 sekretsioon;
  • Plasma tsütokiinid (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1RA, FGF-21).

Peamised järeldused

• Rasvumine vähendab ketoosi. BHB, selle aminohappe konjugaatide ja lüsiini β-hüdroksübutüülimise (Kbhb) suurenemine oli rasvunud rühmas nõrgem, hoolimata sarnasest nihkest kehatasandi rasvade oksüdatsiooni suunas.
• Mitte kõik ei lülitu rasvkoe rakkudeks T-rakkudena. Kõhnadel katsealustel suurenes T-rakkude osakaal rasvade oksüdatiivses hingamises, kuid mitte rasvunud katsealustel.
• Põletikuline profiil on stabiilsem. Rasvunud inimeste veres on rohkem Th17 ja suurem IL-17 (eriti tsütotoksilise Tc17) sekretsioon ning paastu ajal on nihe anti-inflammatoorsete tsütokiinide osas proinflammatoorseteks vähem.
• Numbrid, mida meeles pidada:
  • MCP-1 tase langes kõigil katsealustel (≈-27% kõhnadel katsealustel ja ≈-22% rasvunud katsealustel), kuid rasvunud katsealustel püsis see kõrgemal tasemel.
  • GDF-15 +38% pärast paastumist kõhnadel isikutel, muutusi ei täheldatud rasvunud isikutel.
  • IL-8 ↑ 7% kõhnal ja ↓ 13% rasvunud inimesel.

Mida see tähendab

Paastumine lülitab keha tavaliselt rasvade ja ketoonide tarbimisele, samal ajal immuunsüsteemi „rahustades“. Kuid rasvumise korral toimib see duo vähem hästi: ketoonide tase tõuseb vähem ja T-rakud ei lülitu „rasva“ režiimile samal määral sisse, mis on tavaliselt seotud vähenenud põletikuga. Seega ei ole lühike paast universaalne põletikulülitus: reaktsioon sõltub aluseks olevast fenotüübist.

Natuke mehaanikat – miks siin ketoonid on?

• BHB ei ole mitte ainult „kütus“, vaid ka signaalimolekul: see võib pärssida põletikulisi kaskaade (näiteks NLRP3) ja ümber programmeerida epigeneetikat selliste modifikatsioonide kaudu nagu Kbhb.
• Kui BHB ja selle derivaatide kasv on nõrgem, siis immuunsüsteemi „relvituks tegemise signaal” tuleb vaiksemalt – loogiline seletus püsivamale põletikulisele profiilile rasvumise korral paastumise taustal.

Kus postituse "plussid" on endiselt nähtavad

• Vähem MCP-1 - kõigis rühmades, st monotsüütide kemotaksis on vähenenud.
• Süsteemne nihe rasvaste kütuste poole (RER-i andmetel) toimub ka kõigi jaoks.
• Mõnede tsütokiinide (nt GDF-15) puhul näitavad kõhnad subjektid väljendunud reaktsiooni, mis võib olla energiastressiga kohanemise marker.

Praktilised järeldused

• Paastumine on sama vahend kõigi kehatüüpide jaoks: rasvumise korral võib immunometaboolne kasv olla tagasihoidlikum.
• Kombineeri targalt: treening, uni, kaloridefitsiit ja toitumise kvaliteet on tegurid, mis parandavad ainevahetuse paindlikkust ja tõenäoliselt tugevdavad immuunvastust paastumisele.
• Meditsiiniline kontekst on oluline: 48-tunnine paast on uurimisprotokoll; pikaajalisi piiranguid tuleks arutada ainult arstiga, eriti kui teil on diabeet, südame isheemiatõbi või te võtate ravimeid. (Registreeritud uuring: NCT05886738.)

Kuidas uuringut läbi viidi

• Osalejad: 32 inimest (igas rühmas 16 normaalse KMI-ga ja rasvunud; 8/8).
• Protokoll: standardne hommikusöök → mõõtmised → 24-tunnine paast → mõõtmised → 48-tunnine paast → mõõtmised.
• Meetodid: kaudne kalorimeetria; BHB-konjugaadi massispektromeetria; Kbhb immunoblot (PBMC); kõrgresolutsiooniga T-rakkude respiromeetria; alatüübi voolutsütomeetria; tsütokiinide multiplekspaneel.

Piirangud

• Valimi suurus ja 48-tunnine formaat on mehhanistlik töö, mitte kliinilised tulemused.
• Ülekaaluline rühm oli keskmiselt vanem; autorid võtsid seda statistiliselt arvesse, kuid võimalik on jääksegav tegur.
• Vaja on uuringuid selle kohta, kuidas varieerida protokolle (kestus, toitumine episoodide vahel, treening), et rasvunud inimestel ravivastust võrdsustada.

Autorite kommentaar

Teadlased rõhutavad, et 48-tunnine paast on nende töös mehhanistlik stresstest, mitte raviprotokoll. Eesmärk oli mõista, kui kiiresti ja mil määral immuunrakud lülituvad "rasva-ketooni" režiimile ja miks see reaktsioon on rasvunud inimestel vaigistatud. Autorite järeldus on selge: paastumine ei ole universaalne põletiku lüliti; algne fenotüüp (rasvumine/normaalne) määrab tugevalt immunometaboolse nihke amplituudi.

Täpsemalt märgib meeskond, et rasvunud osalejatel ilmneb β-hüdroksübutüraadi ja selle derivaatide nõrgem suurenemine, T-rakkude kehvem rasvhapete oksüdatsiooni suurenemine ja tsütokiiniprofiilide vähem väljendunud muutused. See on kooskõlas metaboolse paindumatuse kontseptsiooniga ja viitab sellele, miks sarnased paasturežiimid tekitavad erinevatel inimestel erinevaid kliinilisi efekte.

Mida see autorite sõnul praktikas tähendab:

• Isikupärastamine, mitte „üks suurus sobib kõigile“: paastuprotokolle võib olla vaja kohandada vastavalt fenotüübile (rasvumine, vanus, sugu) ja kombineerida teguritega, mis suurendavad ainevahetuslikku paindlikkust (uni, treening, dieedi kvaliteet).
• Biomarkerid on olulisemad kui teooria: mõistlik on objektiivselt jälgida ketoone, põletiku markerite dünaamikat ja T-rakkude funktsionaalseid näitajaid, mitte loota tundele, et „paastumine on alanud“.
• Ilma meditsiinilise romantismita: pikaajaline paastumine ei ole imerohi ega asenda ravi; mõnel inimesel võib oodatav põletikuvastane nihe olla tagasihoidlik.

Autorid nimetavad järgmisi samme järgmiselt:

• Kontrollige, milline piirangute kestus/sagedus ja millised kombinatsioonid (näiteks treening enne paastumist või paastumise ajal) soodustavad ketoosi ja „ümberprogrammeerivad“ immuunsüsteemi ainevahetust just rasvumise korral.
• Hinnata epigeneetiliste märkide (β-hüdroksübutüülimine) rolli energeetilise stressi „mäluna“ ja selle seost põletiku püsiva vähenemisega.
• Laiendage uuringut suuremate ja mitmekesisemate valimite hulka, sealhulgas kaasuvate haigustega inimestele, et mõista, kellele ja millistel tingimustel pakub paastumine praktilist ja sisukat kasu.

Kokkuvõte

Paastumine käivitab enamikul inimestel metaboolse „rasva-ketooni režiimi“ ja võib põletikku summutada. Kuid rasvumise korral on see reaktsioon summutatud: vähem ketoone ja nende signaali derivaate, vähem paindlik mitokondriaalne T-rakkude reaktsioon ja püsivam põletikuline profiil. See tähendab, et „põletiku ravimiseks paastumine“ strateegia vajab isikupärastamist, võttes arvesse aluseks olevat immunometabolismi ja võib-olla ka treeningu, une ja dieedi tuge.

Allikas: Neudorf H. jt. Muutunud immunometaboolne reaktsioon paastumisele rasvunud inimestel. iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872