Psühhedeelikumidel võib olla terapeutiline kasu serotoniiniretseptoritele avaldatava mõju kaudu.

Icahni Sinai mäe meditsiinikooli teadlased on valgustanud keerulisi mehhanisme, mille abil psühhedeelsete ravimite klass seondub serotoniini retseptoritega ja aktiveerib neid, et tekitada potentsiaalset terapeutilist toimet neuropsühhiaatriliste häiretega patsientidel, nagu depressioon ja ärevus.

Ajakirjas Nature avaldatud uuringus teatas meeskond, et teatud psühhedeelsed ravimid interakteeruvad ajus asuva serotoniini retseptorite perekonna halvasti mõistetava liikmega, mida tuntakse kui 5-HT1A, et tekitada loommudelites terapeutilist kasu.

„Psühhedeelikumid, nagu LSD ja psilotsübiin, läbivad kliinilisi uuringuid paljulubavate varajaste tulemustega, kuigi me ei saa ikka veel aru, kuidas need interakteeruvad ajus erinevate molekulaarsete sihtmärkidega, et saavutada oma terapeutiline toime,“ ütleb esimene autor Audrey Warren, doktorant Icahni biomeditsiiniteaduste magistrikoolis Sinai mäel.

"Meie uuring toob esmakordselt esile, kuidas serotoniini retseptorid, näiteks 5-HT1A, tõenäoliselt moduleerivad psühhedeelsete kogemuste subjektiivseid mõjusid ja mängivad potentsiaalselt olulist rolli ka nende kliiniliselt täheldatud terapeutilises tulemuses."

LSD ja 5-MeO-DMT, Colorado jõe kärnkonna eritistes leiduv psühhedeelikum, on tuntud oma hallutsinogeensete efektide poolest 5-HT2A serotoniini retseptori kaudu, kuigi need ravimid aktiveerivad ka 5-HT1A-d, mis on tõestatud terapeutiline sihtmärk depressiooni ja ärevuse ravis.

Tihedas koostöös kaasautori Dalibor Samesiga, Columbia ülikooli keemiaosakonna professoriga, sünteesis ja testis meeskond 5-MeO-DMT derivaate rakkude signaaliülekande testides ja krüoelektronmikroskoopia abil, et tuvastada keemilised komponendid, mis kõige tõenäolisemalt põhjustavad 5-HT1A eelistatud aktiveerimist 5-HT2A suhtes.

See lähenemisviis viis avastuseni, et ühend nimega 4-F,5-MeO-PyrT oli seerias 5-HT1A suhtes kõige selektiivsem. Seejärel testis dr Lyonna Parise, kes töötab õpetajana dr Scott Russo laboris, kes on Mount Sinai afektiivse neuroteaduse keskuse ja Icahni aju- ja kehauuringute keskuse direktor, seda juhtühendit depressiooni hiiremudelis ja näitas, et 4-F,5-MeO-PyrT-l oli antidepressantne toime, mida moduleeriti tõhusalt 5-HT1A kaudu.

„Meil õnnestus 5-MeO-DMT/serotoniini platvormi peenhäälestada, et saavutada maksimaalne aktiivsus 5-HT1A liidesel ja minimaalne aktiivsus 5-HT2A-l,“ selgitab uuringu vanem autor Daniel Wacker, Ph.D., farmakoloogiateaduste ja neuroteaduse dotsent Icahni meditsiinikoolis Sinai mäel.

„Meie tulemused näitavad, et muud retseptorid peale 5-HT2A mitte ainult ei moduleeri psühhedeelikumide käitumuslikke mõjusid, vaid võivad oluliselt kaasa aidata ka nende terapeutilisele potentsiaalile. Tegelikult olime meeldivalt üllatunud selle panuse tugevusest 5-MeO-DMT-sse, mida praegu testitakse mitmes kliinilises uuringus depressiooni raviks. Usume, et meie uuring aitab paremini mõista psühhedeelikumide keerukat farmakoloogiat, mis hõlmab paljusid retseptoreid.“

Mount Sinai teadlased on krüoelektronmikroskoopia abil teinud serotoniini retseptorist ja kliiniliselt valideeritud ravimisihtmärgist 5-HT1A detailseid fotosid, et näidata, kuidas psühhedeelikumid LSD ja 5-MeO-DMT, aga ka 5-HT1A-selektiivne derivaat 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT) seonduvad. Meeskond leidis ka, et 4-F, 5-MeO-DMT avaldab hiiremudelites 5-HT1A kaudu antidepressiivset toimet, mis võib aidata kaasa psühhedeelikumide kliinilistes uuringutes täheldatud terapeutilisele toimele. Autorid: Audre Warren, PhD, farmakoloogia, ja Daniel Wacker, farmaatsiateaduste ja neuroteaduse dotsent.

Teadlased loodavad, et nende läbimurdelised leiud viivad peagi uute psühhedeelial põhinevate ravimite väljatöötamiseni, millel puuduvad praegustele ravimitele iseloomulikud hallutsinogeensed omadused. Ootust õhutab avastus, et nende peamine ühend, kõige selektiivsem 5-HT1A analoog 5-MeO-DMT, näitas antidepressiivset toimet ilma 5-HT2A-ga seotud hallutsinatsioonideta.

Teadlaste teine vahetu eesmärk on uurida 5-MeO-DMT mõju depressiooni prekliinilistes mudelites (arvestades psühhedeeliliste ravimitega seotud uuringute piiratust, on 5-MeO-DMT derivaatide uuringud piirdunud loommudelitega).

„Oleme näidanud, et psühhedeelikumidel on keerulised füsioloogilised toimed, mis hõlmavad paljusid erinevaid retseptoreid,“ rõhutab esimene autor Warren, „ja oleme nüüd valmis sellele avastusele tuginedes välja töötama paremaid ravimeetodeid laiaulatuslike psühhiaatriliste häirete raviks.“