Rasvumise ravi NMDA retseptori inhibeerimise kaudu, mis on suunatud GLP-1

Hiljutises ajakirjas Nature avaldatud uuringus töötasid teadlased välja uue bimodaalse ravimi MK-801, mis ravib edukalt rasvumist, hüperglükeemiat ja düslipideemiat metaboolsete hiiremudelite puhul. Haigused, kombineerides N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori antagonismi glükagoonitaolise peptiid-1 retseptori antagonismiga (GLP-1).

NMDA retseptor on oluline aju ioonikanal, mis mõjutab kehakaalu homöostaasi. Rasvumine on seotud glutamatergilise neurotransmissiooni ja sünaptilise plastilisusega, mida vahendavad NMDA-retseptorid.

Hiirtel suurendab NMDA retseptori funktsiooni pärssimine ajutüves lühiajalist toidutarbimist, kuid nende retseptorite antagonism hüpotalamuses vähendab toidutarbimist ja kehakaalu.

NMDA retseptori inhibiitorid, nagu MK-801 ja memantiin, vähendavad rottidel kaalutõusu ning närilistel ja ahvilistel väheneb isuäratava toidu söömine. Need antagonistid pärsivad inimestel ka ülesöömist.

Selles ülevaates töötasid teadlased välja uue ühendi MK-801, mis ühendab väikese molekuli antagonisti peptiidagonistiga rasvumise raviks. P>

MK-801 pakub väikese molekuliga ionotroopse retseptori modifikaatorit, mis on suunatud G-valguga seotud retseptorile. NMDA retseptorite mittespetsiifilise blokeerimisega seotud probleemide vältimiseks lõi meeskond peptiidipõhiste ravimite kombinatsiooni, sealhulgas NMDA retseptori inhibiitori MK-801 ja GLP-1 analoogi.

Nad kasutasid redutseeritavat disulfiidsidet, et luua redoks-tundlikud mehhanismid, mis vahendaksid MK-801 rakusisest vabanemist, võimaldades GLP-1 agonistide ja NMDA antagonistide aditiivset rakulist aktiivsust.

Teadlased töötasid välja MK-801, lõhustades ja puhastades peptiide pärast disulfiidlinkeri tootmist ja ühendi võimet edasi anda protraktsiooni. Nad funktsionaliseerisid disulfiidlinkeri pärast reageerimist amiini sisaldava ravimiga.

Neid hinnati in vitro, kasutades pöördfaasilise üliefektiivse vedelikkromatograafia (UPLC) ja bioluminestsentsresonantsenergia ülekande (BRET) teste.

Loodud on ka konjugaate, mis sisaldavad erinevaid peptiidi analooge, sealhulgas peptiid YY (PYY), glükoosi insulinotroopne peptiid (GIP) ja GIP/GLP-1 koagonist. Need konjugaadid võivad suurendada kaalukaotuse tõhusust.

Teadlased uurisid MK-801 glükometaboolseid omadusi diabeetilise db/db hiiremudeli ja topeltisastel Sprague-Dawley (SD) rottidel. Nad uurisid MK-801-GLP-1 kahjulikku profiili, eriti selle mõju hüpertermiale ja hüperlokomotsioonile.

Nad viisid läbi metaboolse fenotüübi ja kaudse kalorimeetria uuringud DIO C57BL/6J hiirtega. Pärast annuse määramist hindasid nad metaboolseid toimeid in vivo, võrreldes MK-801-GLP-1 ravi MK-801 ja kandjatega.

Tiim kinnitas, et MK-801-GLP-1 on tõhus energiatasakaalu haldamisel, normaliseerides kehakaalu ja rasvamassi, võrreldes vastava vanusega kontrollrühmadega.

Nad viisid läbi võrdlevaid transkriptoomilisi uuringuid, et teha kindlaks konjugaadi mõju ajutüvele ja mesolimbilisele tasusüsteemile. Kaalukaotuse oluline erinevus kahe raviviisi vahel võib raskendada transkriptsiooniregulatsiooni muutuste tõlgendamist.

Igapäevased MK-801 subkutaansed süstid põhjustasid annusest sõltuva toidutarbimise ja kehakaalu vähenemise. Krooniline ravi seevastu suurendab hüpertermiat ja hüperlokomotsiooni, mistõttu see ei sobi rasvumise raviks.

Erinevates metaboolsete haiguste ja rasvumise näriliste mudelites parandas ravi MK-801-GLP-1 kombinatsiooniga märkimisväärselt rasvumist, diabeeti ja düslipideemiat.

Olulised erinevused hüpotalamuse rakkude proteoomilistes ja transkriptoomilistes vastustes, mis on seotud sünaptilise plastilisuse ja glutamatergilise ülekandega, näitavad, et konjugaat võib põhjustada neuronite glükagoonilaadset peptiidi-1 ekspresseerivates neuronites.

MK-801 kaalulangetamise eelised võivad tuleneda energiatasakaalu ja häiritud toitumisharjumuste kombinatsioonist. Toiduga saadava NMDA inhibeerimise kahesuunaline toime võib vähendada NMDA antagonismi süsteemse kokkupuute kehakaalu langetamise efektiivsust.

MK-801-GLP-1 konjugaadi märkimisväärne kaalulangusefektiivsus, samuti tugevad hüpotalamuse muutused valkudes ja NMDA retseptori neuroplastilisusega seotud transkriptides näitavad, et glükagoonitaolise peptiidi poolt põhjustatud muutused ühendi biojaotuses -1-reguleeritud sihtimine, võib tõhusalt mööda minna MK-801 kohaletoimetamisest vagaalsetesse aferentidesse ja sihikule nucleus tractus solitaria (NTS) neuronaalsetesse rakkudesse.

MK-801-GLP-1 vähendas hiirte kehakaalu sünergistlikult, mille tulemuseks oli 23% mahu vähenemine võrreldes doseeritud monoteraapiaga.

DIO hiirtel vähendas GLP-1 või MK-801-GLP-1 ühekordne süst vere glükoosisisaldust, kuid ekvimolaarne ravi MK-801-ga ei avaldanud glükeemiale olulist mõju.

Üheksa päeva pärast oli MK-801-GLP-1 kombinatsiooniga ravitud rühm kaotanud oma kaalust 15%, võrreldes 3,5%ga algses GLP-1 analoogrühmas.

Uuring näitas, et bimodaalne molekulaarne strateegia, mis ühendab NMDA retseptori antagonismi ja glükagoonitaolise peptiid-1 retseptori antagonismi, võib edukalt korrigeerida rasvumist, hüperglükeemiat ja düslipideemiat metaboolsete haiguste hiiremudelites.

See meetod demonstreerib peptiidiga reguleeritud sihtimise kasutamise elujõulisust ionotroopsete retseptorite rakuspetsiifilise modulatsiooni loomiseks ning unimolekulaarse kombineeritud glükagoonitaolise peptiid-1 retseptori agonismi ja NMDA retseptori antagonismi terapeutilist potentsiaali rasvumise ohutuks ja tõhusaks raviks.. MK-801 kaalulangetava toime uurimiseks kliinilises keskkonnas on vaja täiendavaid uuringuid.