Rasvumise ravi läbi NMDA retseptori inhibeerimise, mis on suunatud GLP-1-le

Hiljutises ajakirjas Nature avaldatud uuringus töötasid teadlased välja uue bimodaalse ravimi MK-801, mis ravib edukalt rasvumist, hüperglükeemiat ja düslipideemiat metaboolse haigusega hiiremudelites, kombineerides N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori antagonismi glükagoonilaadse peptiidi-1 (GLP-1) retseptori antagonismiga.

NMDA retseptor on oluline aju ioonkanal, mis mõjutab kehakaalu homöostaasi. Rasvumine on seotud glutamaatergilise neurotransmissiooni ja sünaptilise plastilisusega, mida vahendavad NMDA retseptorid.

Hiirtel suurendab NMDA retseptori funktsiooni pärssimine ajutüves lühiajalist toidutarbimist, kuid nende retseptorite antagonism hüpotalamuses vähendab toidutarbimist ja kehakaalu.

NMDA retseptori inhibiitorid, näiteks MK-801 ja memantiin, põhjustavad rottidel kaalulangust ning närilistel ja mitte-inimprimaatidel maitsva toidu tarbimise vähenemist. Need antagonistid pärsivad ka inimestel liigsöömishooge.

Selles ülevaates töötasid teadlased välja uue ühendi MK-801, mis ühendab väikese molekulaarse antagonisti peptiidagonistiga rasvumise raviks.

MK-801 manustab väikesemolekulilist ionotroopset retseptori modifikaatorit, mis on suunatud G-valguga seotud retseptorile. NMDA retseptorite mittespetsiifilise blokeerimisega seotud probleemide vältimiseks lõi meeskond peptiidipõhise ravimikombinatsiooni, mis sisaldab NMDA retseptori inhibiitorit MK-801 ja GLP-1 analoogi.

Nad kasutasid redutseeritavat disulfiidsidet redokstundlike mehhanismide loomiseks, et tagada MK-801 rakusisene vabanemine, võimaldades summeerivat rakulist GLP-1 agonisti ja NMDA antagonisti aktiivsust.

Teadlased arendasid MK-801 peptiidide lõhustamise ja puhastamise teel pärast disulfiidlinkeri tootmist ning hindasid ühendi võimet edastada protraktsiooni. Nad funktsionaliseerisid disulfiidlinkeri pärast reageerimist amiini sisaldava ravimiga.

Neid hinnati in vitro pöördfaasilise ülitõhusa vedelikkromatograafia (UPLC) ja bioluminestsentsresonantsi energiaülekande (BRET) testide abil.

Samuti on loodud konjugaate, mis sisaldavad mitmesuguseid peptiidanalooge, sealhulgas peptiidi YY (PYY), glükoos-insuliinotroopset peptiidi (GIP) ja GIP/GLP-1 koagonisti. Need konjugaadid võivad suurendada kaalulanguse efektiivsust.

Teadlased uurisid MK-801 glükometaboolseid omadusi db/db diabeetilise hiiremudeli ja kahesooliste isaste Sprague-Dawley (SD) rottide puhul. Nad uurisid MK-801-GLP-1 kahjulikku profiili, eriti selle mõju hüpertermiale ja hüperlokomotsioonile.

Nad viisid läbi metaboolse fenotüüpimise ja kaudse kalorimeetria uuringud DIO C57BL/6J hiirtega. Pärast annuse määramist hindasid nad in vivo metaboolseid toimeid, võrreldes MK-801-GLP-1 MK-801 ravi ja vehiiklitega.

Meeskond kinnitas MK-801-GLP-1 efektiivsust energia tasakaalu haldamisel, normaliseerides kehakaalu ja rasvamassi võrreldes vanusega sobitatud kontrollrühmaga.

Nad viisid läbi võrdlevaid transkriptoomilisi uuringuid, et teha kindlaks konjugaadi mõju ajutüvele ja mesolimbilisele tasusüsteemile. Kahe ravi vahel esinev kaalulanguse oluline erinevus võib transkriptsiooniregulatsiooni muutuste tõlgendamist keerulisemaks muuta.

MK-801 igapäevased nahaalused süstid põhjustasid annusest sõltuvat toidutarbimise ja kehakaalu vähenemist. Krooniline ravi seevastu suurendas hüpertermiat ja hüperlokomotsiooni, mistõttu see ei sobi rasvumise raviks.

Erinevates metaboolsete haiguste ja rasvumise näriliste mudelites korrigeeris MK-801-GLP-1 kombinatsiooniga ravi oluliselt rasvumist, diabeeti ja düslipideemiat.

Hüpotalamuse rakkude proteoomiliste ja transkriptoomiliste vastuste olulised erinevused, mis on seotud sünaptilise plastilisuse ja glutamaatergilise ülekandega, näitavad, et konjugaat võib esile kutsuda neurostruktuurilisi muutusi neuronites, mis ekspresseerivad glükagoonilaadset peptiidi-1.

MK-801 kaalulangetusmõjud võivad tuleneda energia tasakaalu ja toitumisharjumuste häirimise kombinatsioonist. NMDA inhibeerimise kahetine mõju toidule võib vähendada NMDA antagonismi süsteemse manustamise kaalulangetustõhusust.

MK-801-GLP-1 konjugaadi märkimisväärne kaalulangetusvõime, samuti NMDA retseptori neuroplastilisusega seotud valkude ja transkriptide tugevad hüpotalamuse muutused viitavad sellele, et glükagoonilaadse peptiidi-1 vahendatud sihtimise indutseeritud muutused ühendi biojaotuses võivad tõhusalt mööda minna MK-801 kohaletoimetamisest vagusnärvi aferentsetesse närvidesse ja sihtmärk-neuronaalsetesse rakkudesse nucleus tractus solitarius'es (NTS).

MK-801-GLP-1 vähendas hiirtel kehakaalu sünergistlikult, mille tulemuseks oli 23% kaalulangus võrreldes platseeboga võrreldes annustatud monoteraapiatega.

DIO hiirtel vähendas GLP-1 või MK-801-GLP-1 ühekordne süstimine veresuhkru taset, kuid ekvimolaarsel MK-801 ravil ei olnud glükeemiale olulist mõju.

Üheksa päeva pärast kaotas MK-801-GLP-1 kombinatsiooniga ravitud rühm 15% oma kaalust, võrreldes algse GLP-1 analoogi rühma 3,5%-ga.

Uuring näitas, et bimodaalne molekulaarne strateegia, mis ühendab NMDA retseptori antagonismi ja glükagoonilaadse peptiid-1 retseptori antagonismi, suudab edukalt korrigeerida rasvumist, hüperglükeemiat ja düslipideemiat metaboolse haigusega hiiremudelites.

See meetod demonstreerib peptiidreguleeritud sihtimise elujõulisust ionotroopsete retseptorite rakuspetsiifiliseks moduleerimiseks ning unimolekulaarse kombineeritud glükagoonilaadse peptiid-1 retseptori agonismi ja NMDA retseptori antagonismi terapeutilist potentsiaali rasvumise ohutuks ja tõhusaks raviks. MK-801 kaalulangetusmõjude uurimiseks kliinilises keskkonnas on vaja täiendavaid uuringuid.