Uuring seob veresoonte poolt eritatud valgu ravimresistentse vähiga

Vähk on üks peamisi surmapõhjuseid kogu maailmas. Üks peamisi põhjuseid, miks vähk on nii surmav haigus, on vähirakkude võime muutuda ravimite suhtes resistentseks.

Pärast aastakümneid kestnud meditsiiniuuringuid on teadlased jõudnud arusaamisele, et pahaloomulised kasvajad sisaldavad sageli spetsiaalset rakkude populatsiooni, mida nimetatakse vähi tüvirakkudeks (CSC-deks). Nagu tavalised tüvirakud, suudavad ka CSC-d kasvaja sees ise paljuneda ja diferentseeruda erinevateks rakutüüpideks, mängides olulist rolli mitte ainult kasvaja kasvus ja metastaasides, vaid ka ravimiresistentsuse tekkes.

Kahjuks on otseselt südame tüvirakke sihtivate ravimeetodite väljatöötamine osutunud keeruliseks, arvestades nende võimet kohaneda ja taasasustada. Seetõttu on mõned teadlased pööranud tähelepanu kasvajakoes olevatele veresoontele.

Viimaste aastate jooksul on teadlased avastanud, et teatud endoteelirakkude (veresooni vooderdavate rakkude) alampopulatsioonid eritavad angiokriinseid faktoreid, mis reguleerivad tüvirakkude proliferatsiooni ja küpsemist. Nende faktorite sünteesi ja nende funktsioonide mõistmine kasvaja mikrokeskkonnas võib omakorda viia uute vähiravimeetodite väljatöötamiseni.

Selle taustal viis Jaapani uurimisrühm, kuhu kuulusid professor Hiroyasu Kidoya ja dr Yumiko Hayashi Fukui ülikooli terviseteaduste teaduskonna integreeriva vaskulaarbioloogia osakonnast, läbi uuringu angiokriinse faktori sekreteeritud frizzled-seotud valgu 1 (Sfrp1) kohta, et selgitada selle rolli kasvaja kudedes.

Nende tulemused avaldati veebis ajakirjas In Vitro Cellular & Developmental Biology.

„Kuigi veresooni peetakse tavaliselt ainult hapniku ja toitainete transporditeedeks, keskendus meie uuring veresoonte täiesti erinevale funktsioonile, nimelt angiokriinsete faktorite tootmisele. Viisime selle uuringu läbi ideega, et angiokriinsed faktorid võivad olla seotud ka kasvaja progresseerumisega, ning püüdsime välja selgitada, kas Sfrp1 mõjutab südame tüvirakke (CSC) ja kasvajakoe säilimist üldiselt,“ selgitab professor Kidoya.

Nende küsimuste selgitamiseks lõid teadlased CRISPR-Cas9 geeni redigeerimise abil Sfrp1 knockout (Sfrp1-KO) hiired. Seejärel siirdasid nad kopsukartsinoomi kasvajaid Sfrp1-KO ja metsiktüüpi hiirtele ning jälgisid Sfrp1 (või selle puudumise) mõjusid standardsete tehnikate abil, nagu immunohistokeemiline värvimine, voolutsütomeetria ja kvantitatiivne geneetilise ekspressiooni analüüs.

Esialgsed katsed näitasid, et Sfrp1-d toodab väike hulk veresoonte endoteelirakke kasvajakoes ja selle olemasolu on kasvaja kasvu jaoks oluline. Kasvaja kasv oli Sfrp1-KO hiirtel pärsitud ja Sfrp1 üleekspresseerivad siirdatud kasvajarakud kiirendasid kasvaja kasvu.

Huvitaval kombel leidsid teadlased, et Sfrp1-d mitte sisaldavad kasvajad ei suutnud kasvaja kasvu hilisemates staadiumides toetada märkimisväärset tüvirakke sisaldavate rakkude populatsioone, hoolimata sellest, et nendel kasvajatel oli algul suurem tüvirakke sisaldavate rakkude protsent. See leid on eriti oluline, kuna see viitab Sfrp1 ühele bioloogilisele rollile kasvaja mikrokeskkonnas ja selle osalemisele vähi patoloogias.

„Mõned tüvirakked kasvajakoes on rakkude proliferatsiooni peatumise seisundis ning nende olemasolu soodustab kasvaja kasvu ja resistentsust vähivastaste ravimite suhtes,“ selgitab professor Kidoya. „Meie tulemused näitavad, et Sfrp1 võib reguleerida tüvirakke enda paljunemist ja mööduvat pahaloomulist kasvu, samuti säilitada puhkeseisundit.“

Edasised tulemused näitasid, et Sfrp1 ei mõjuta kasvaja veresoonte struktuuri, mis viitab sellele, et täheldatud mõjud kasvaja kasvule ei ole seotud veresoonkonnaga. Selle asemel näitas geneetilise ekspressiooni analüüs, et Sfrp1 soodustab tüvirakke säilitamist, moduleerides hästi konserveerunud Wnt signaaliülekande rada (evolutsiooniliselt konserveerunud rada, mis reguleerib rakkude saatuse määramise, rakkude migratsiooni ja organogeneesi olulisi aspekte embrüonaalse arengu ajal).

Üldiselt võivad selle uuringu käigus saadud uued teadmised sillutada teed uute vähiravimeetodite väljatöötamisele, mis on suunatud südame tüvirakke säilitavatele mehhanismidele.

„Angiokriinsete faktorite tootmises osalevate spetsiifiliste veresoonte endoteelirakkude sihtimine võib aidata CSC niši häirida, mis on potentsiaalne lähenemisviis kasvaja kasvu pärssimiseks minimaalsete kõrvaltoimetega,“ järeldab professor Kidoya.

"Usun, et see võib viia ravimeetodite väljatöötamiseni raskesti ravitava vähiga patsientidele, kelle kasvajad on vähivastaste ravimite suhtes resistentsed, samuti ravimite väljatöötamiseni vähi kordumise ja metastaaside pärssimiseks."

Nendel leidudel põhinevad edasised uuringud on hüppelauaks ravimiresistentse vähi tõhusate ravimeetodite väljatöötamisel.