Uuring seob veresoontest eritatavat valku ravimiresistentse vähiga

Vähk on maailmas üks peamisi surmapõhjuseid. Üks peamisi põhjuseid, miks vähk on nii surmav haigus, on vähirakkude võime muutuda ravimite suhtes resistentseks.

Pärast aastakümneid kestnud meditsiinilisi uuringuid on teadlased jõudnud arusaamisele, et vähkkasvajad sisaldavad sageli spetsiaalset rakupopulatsiooni, mida nimetatakse vähi tüvirakkudeks (CSC). Nagu tavalised tüvirakud, võivad CSC-d kasvaja sees ise uueneda ja diferentseeruda erinevateks rakutüüpideks, mängides olulist rolli mitte ainult kasvaja kasvus ja metastaasides, vaid ka ravimiresistentsuse tekkes.

Kahjuks on spetsiifiliselt CSC-dele suunatud ravimeetodite väljatöötamine osutunud üsna keeruliseks, arvestades nende kohanemis- ja taasasustamisvõimet. Seetõttu pöörasid mõned teadlased tähelepanu kasvajakoe sees olevatele veresoontele.

Viimaste aastate jooksul on teadlased avastanud, et teatud endoteelirakkude (veresooni vooderdavad rakud) alampopulatsioonid eritavad angiokriinseid tegureid, mis reguleerivad tüvirakkude proliferatsiooni ja küpsemist. Mõistmine, millised rakud neid tegureid toodavad ja millised on nende funktsioonid kasvaja mikrokeskkonnas, võib omakorda viia uute vähiteraapiate väljatöötamiseni.

Sellel taustal viisid Jaapani uurimisrühm, kuhu kuulusid professor Hiroyasu Kidoi ja dr Yumiko Hayashi Fukui ülikooli meditsiiniteaduskonna integratiivse vaskulaarbioloogia osakonnast, uuringu, mis käsitles eritunud särisemisega seotud valku 1 (Sfrp1). ), angiokriinne faktor, et selgitada selle rolli kasvajakudedes.

Nende tulemused avaldati veebis ajakirjas In Vitro Cellular & Arengubioloogia.

Kuigi veresooni vaadeldakse tavaliselt ainult hapniku ja toitainetega varustamiseks, keskendub meie uurimus veresoonte hoopis teisele funktsioonile, nimelt angiokriinsete tegurite tootmisele. Viisime selle uuringu läbi mõttega, et angiokriinsed tegurid võivad samuti olla seotud kasvaja progresseerumisega, ja püüdsime välja selgitada, kas Sfrp1 mõjutab CSC-de ja kasvajakoe säilimist üldiselt,“ selgitab professor Kidoya.

Nende küsimuste selgitamiseks lõid teadlased Sfrp1 geeni knockout (Sfrp1-KO) hiired, kasutades CRISPR-Cas9 geeni redigeerimist. Seejärel siirdasid nad kopsukartsinoomi kasvajad Sfrp1-KO ja metsiktüüpi hiirtele ning jälgisid Sfrp1 (või selle puudumist) mõju, kasutades standardseid meetodeid, nagu immunohistokeemiline värvimine, voolutsütomeetria ja kvantitatiivne geneetilise ekspressiooni analüüs.

Esialgsed katsed näitasid, et Sfrp1 toodab väike vaskulaarsete endoteelirakkude alamhulk kasvajakoes ja selle olemasolu on kasvaja kasvu jaoks oluline. Sfrp1-KO hiirtel oli kasvaja kasv alla surutud ja Sfrp1 üleekspresseerivad siirdatud kasvajarakud põhjustasid kasvaja kiirema kasvu.

Huvitaval kombel leidsid teadlased, et Sfrp1-ta kasvajad ei suutnud toetada olulisi CSC-de populatsioone kasvaja kasvu hilises faasis, hoolimata sellest, et nende kasvajate algne CSC-de protsent oli suurem. See avastus on eriti oluline, kuna see näitab üht Sfrp1 bioloogilist rolli kasvaja mikrokeskkonnas ja selle osalemist vähipatoloogias.

"Mõned CSC-d kasvajakudedes on rakkude proliferatsiooni peatatud ja nende olemasolu soodustab kasvaja kasvu ja resistentsust vähivastaste ravimite suhtes," selgitab professor Kidoya. "Meie tulemused näitavad, et Sfrp1 võib reguleerida CSC isereplikatsiooni ja mööduvat pahaloomulist kasvu, samuti säilitada rahulikku olekut."

Täiendavad tulemused näitasid, et Sfrp1 ei mõjutanud kasvaja veresoonte struktuuri, mis viitab sellele, et täheldatud mõju kasvaja kasvule ei olnud seotud veresoonkonnaga. Selle asemel näitas geneetilise ekspressiooni analüüs, et Sfrp1 soodustab CSC säilimist, moduleerides hästi konserveerunud Wnt signaalirada (evolutsiooniliselt konserveerunud rada, mis reguleerib raku saatuse määramise, rakkude migratsiooni ja organogeneesi olulisi aspekte embrüonaalses arengus).

Üldiselt võivad selle uuringu uued teadmised sillutada teed uute vähiravimeetodite väljatöötamisele, mis on suunatud mehhanismidele, mis aitavad säilitada CSC-sid.

"Angiokriinsete tegurite tootmisega seotud spetsiifiliste veresoonte endoteelirakkude sihtimine võib aidata CSC nišši häirida, olles potentsiaalne lähenemisviis kasvaja kasvu pärssimiseks minimaalsete kõrvalmõjudega," järeldab professor Kidoya.

"Usun, et see võib viia ravimeetodite väljatöötamiseni ravimatu vähiga patsientidele, kelle kasvajad on vähiravimite suhtes resistentsed, samuti vähi kordumist ja metastaase pärssivate ravimite väljatöötamist."

Nendel leidudel põhinevad edasised uuringud on hüppelauaks ravimresistentse vähi tõhusa ravi poole.