Vere valgud võivad hoiatada vähi eest rohkem kui seitse aastat enne diagnoosi

Hiljutises ajakirjas Nature Communications avaldatud uuringus uurisid Ühendkuningriigi teadlased seoseid 1463 plasmavalgu ja 19 vähitüübi vahel, kasutades vaatlus- ja geneetilisi lähenemisviise osalejate seas. Ühendkuningriigi biopank. Nad leidsid 618 valgu-vähi seost ja 317 vähi biomarkerit, sealhulgas 107 juhtumit, mis avastati seitse aastat enne vähi diagnoosimist.

Valgud mängivad võtmerolli enamikus bioloogilistes protsessides, sealhulgas vähi arengus, ja mitmed on teadaolevad vähi riskifaktorid või biomarkerid. Kui varasemates uuringutes on tuvastatud üksikud vähiga seotud valgud, siis uued multiplekssed proteoomika tehnikad võimaldavad samaaegselt hinnata valke suures ulatuses, eriti neid, mida vähiriski kontekstis ei uurita.

Prospektiivsed uuringud seisavad silmitsi segaduste ja eelarvamustega, kuid valgu taset mõjutavad geneetilised variatsioonid pakuvad täiendavaid tõendeid. Geneetilised ennustajad, eriti cis-pQTL (valgu kvantitatiivsete tunnuste lookused), annavad usaldusväärseid tõendeid valkude ja vähi vaheliste seoste kohta. Vaatlus- ja geneetiliste lähenemisviiside integreerimine suurendab tõenäosust tuvastada valke, mis võivad olla põhjuslikult seotud vähi arengu ja progresseerumisega.

See kombineeritud meetod aitab paremini mõista vähibioloogiat, tuvastada terapeutilisi sihtmärke ja avastada diagnostilisi biomarkereid. Seetõttu kasutasid teadlased selles uuringus integreeritud multi-omika strateegiat, mis ühendas tulevased kohordi- ja eksoomianalüüsid, et tuvastada vähi etioloogiaga potentsiaalselt seotud valke.

Uuringus kasutati Ühendkuningriigi Biobanki andmeid, mis koosnes 44 645 täiskasvanust (pärast väljajätmist) vanuses 39–73 aastat ja mille keskmine jälgimisperiood oli 12 aastat. Osalejad lõpetasid hindamise, mis hõlmas küsimustikku, antropomeetrilisi mõõtmisi ja vereproovide võtmist. Plasmaproove analüüsiti 1463 valgu kvantifitseerimiseks Olink Proximity Extension Assay abil. Andmed vähi registreerimise ja surma kohta saadi riiklike registritega sidumise kaudu. Eksoomide sekveneerimise andmeid kasutati geneetiliste seoste uurimiseks valgu tasemetega.

Tulemused ja arutelu Vaatlusanalüüsid näitasid 4921 vähijuhtu keskmise vanusega 66,9 aastat. Inimestel, kellel tekkis vähk, leiti, et neil on suurem vanus, suurem sõltuvuste tase ja nende perekonnas esines vähktõbe võrreldes üldise analüüsivalimiga. Vähihaigetel naistel oli vähem lapsi, varasem menstruatsiooni algus, kõrgem menopausijärgse seisundi määr, hormoonasendusravi kasutamine ja suukaudsete rasestumisvastaste vahendite puudumine.

Kokku 371 valku näitasid olulist seost vähemalt ühte tüüpi vähiriskiga, mille tulemuseks oli 618 valgu-vähi seost. Nendest seostest 304 olid seotud valkudega, mis olid rikastatud mRNA ekspressiooniga kandidaatvähi kudedes või päritolurakkudes. Enamik seoseid leiti valkude puhul, mis on seotud hematoloogiliste vähkidega, millel on kõrge mRNA ekspressioon B- või T-rakkudes, kuid seoseid tuvastati ka valkudega, millel on kõrge mRNA ekspressioon erinevates teistes kudedes, nagu maks, neer, aju, magu, kopsud, käärsool., söögitoru ja endomeetrium.

Hematoloogilised pahaloomulised kasvajad, sealhulgas mitte-Hodgkini lümfoom (NHL), difuusne suur B-rakuline mitte-Hodgkini lümfoom (DLB-rakuline mitte-Hodgkini lümfoom), leukeemia ja hulgimüeloom, moodustasid enam kui poole tuvastatud seostest.

Olulised seosed hõlmasid hulgimüeloomi riskiga TNFRSF13B ja SLAMF7, NHL-i riskiga PDCD1 ja TNFRSF9 ning leukeemia riskiga FCER2 ja FCRL2. Lisaks on leitud seoseid maksavähiga (nt IGFBP7 ja IGFBP3), neeruvähiga (nt HAVCR1 ja ESM1), kopsuvähiga (nt WFDC2 ja CEACAM5), söögitoruvähiga (nt REG4 ja ST6GAL1), kolorektaalvähiga. Nt AREG ja GDF15), maovähk (nt ANXA10 ja TFF1), rinnavähk (nt STC2 ja CRLF1), eesnäärmevähk (nt GP2, TSPAN1 ja FLT3LG), endomeetriumivähk (nt CHRDL2, KLK4 ja WFIKKN1) ja munasarjavähk ( nt DKK4 ja WFDC2).

Kõhunäärme-, kilpnäärme-, melanoomi- või huule- ja suuvähi puhul leiti vähem seoseid. Raja analüüsid näitasid, et adaptiivne immuunvastus võib mängida rolli hematoloogilistes vähivormides. Minimaalne heterogeensus leiti pärast seoste kihistamist soo järgi.

Seitse aastat pärast vereproovide võtmist jäid oluliseks kokku 107 valgu-vähi seost ja geneetilised analüüsid toetasid 29 neist. Lisaks toetasid nelja seost nii pikaajalised andmed (>7 aastat) kui ka analüüsid, mis hõlmasid cis-pQTL-i ja eksoomivalgu geneetilisi skoore (exGS): NHL-i seostati CD74 ja TNFRSF1B-ga, leukeemiat ADAM8-ga ja kopsuvähki SFTPA2-ga.. Tulemused tuvastasid 38 vähiriskiga seotud valku, mis on ka praegu heakskiidetud ravimite sihtmärgid, mis näitab nende potentsiaalset terapeutilist kasutamist vähiriski vähendamiseks.

Kuigi see on suurim ringlevaid valke ja vähki uuriv kohortuuring, piirdus analüüs valgu algtasemega, mis võis viia riskide alahindamiseni, kuna regressioon kaldub keskmisele. Võimsus oli piiratud ka haruldaste vähivormide ja alaesindatud populatsioonide puhul, mistõttu on vaja täiendavaid uuringuid erinevates kohortides.

Kokkuvõttes leiti uuringus mitmeid seoseid verevalkude ja vähiriski vahel, millest paljud avastati seitse aastat enne vähi diagnoosimist. Geneetilised analüüsid on kinnitanud nende potentsiaalset rolli vähi arengus. Lisaks võivad tulemused aidata tuvastada valke, mis võivad aidata kaasa vähi staadiumi varajasele avastamisele riskirühma kuuluvatel inimestel, pakkudes paljutõotavaid biomarkereid varajaseks diagnoosimiseks ja patsientide paremate tulemuste saamiseks.