On leitud, et sihtmärk neutraliseerib Parkinsoni tõve puhul toksilisi valke

UAB (Barcelona autonoomne ülikool) teadlased on tuvastanud alfa-sünukleiini valgu varajastes agregaatides koha, mida saab sihtida, et vältida Parkinsoni tõbe põdevate inimeste ajju kogunevate toksiliste amüloidfibrillide muutumist. Stiil>.

Avastus avaldati hiljuti ajakirjas American Chemical Society uuringus, mis süvendab arusaamist nende algsete agregaatide ehk oligomeeride struktuurilistest omadustest ja avab ukse nende inaktiveerimiseks uute ravistrateegiate väljatöötamisele.

Uuringu viisid läbi teadlased Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols ja Irantzu Palhares Biotehnoloogia ja Biomeditsiini Instituudist (IBB) ning biokeemia ja molekulaarbioloogia osakonnast.

Alfa-sünukleiini agregatsioon on Parkinsoni tõve ja teiste sünukleinopaatiate iseloomulik tunnus. See on dünaamiline protsess, mille käigus valk koguneb ise, moodustades oligomeere, millest lõpuks arenevad toksilised amüloidfibrillid, mis kogunevad patsiendi ajusse.

Alfa-sünukleiini oligomeerid mängivad võtmerolli haiguse arengus ja progresseerumises ning on seetõttu paljulubavad terapeutilised ja diagnostilised sihtmärgid, eriti haiguse varases staadiumis. Kuid nende mööduv ja väga dünaamiline olemus piirab nende struktuuri uurimist ja raskendab nende blokeerimiseks mõeldud ravimeetodite väljatöötamist.

Eelmises uuringus leidsid teadlased, et väike molekul, bakteriaalne peptiid PSMα3, inhibeerib alfa-sünukleiini agregatsiooni, seondudes oligomeeridega, blokeerides fibrillide üleminekut ja pärssides neurotoksilisust. Selles uuringus tegid nad kindlaks, kus, kuidas ja millal see seondumine oligomeerides toimub, määrates kindlaks Parkinsoni tõve patogeneesiga seotud struktuurse konversiooniprotsessi võtmepiirkonna.

"Oleme tuvastanud järjestuse struktuuri, mis on vajalik oligomeeride fibrillideks muundamiseks, avades seeläbi uue välja oligomeere sihtivate molekulide arendamiseks. Seda piirkonda kasutades saame välja töötada uusi molekule, mis jäljendavad palju PSMα3 omadusi. Suurem afiinsus ja tõhusus "selgitab Ventura, IBB valgu voltimise ja konformatsiooniliste haiguste uurimisrühma direktor ja uuringu koordinaator.

Struktuurseid, biofüüsikalisi ja biokeemilisi analüüse kombineerides leidsid teadlased, et PSMα3 toimib, seondudes alfa-sünukleiini (N-otsa) ühe otsaga, mis reguleerib oligomeeride fibrillideks muundamise protsessi. Seondumisel katab peptiid valgu kaks väikest kõrvuti asetsevat piirkonda P1 ja P2, mis on osutunud selle patoloogilise ülemineku jaoks kriitiliseks.

"See piirkond on ideaalne terapeutiline sihtmärk, kuna peptiidid tunnevad selle ära ainult oligomeerides; see võimaldab meil sihtida agregaate, mõjutamata alfa-sünukleiini funktsionaalset monomeerset vormi, mis on normaalseks ajufunktsiooniks hädavajalik," ütleb Ventura.

p>

Uuring mõjutab ka meie arusaamist Parkinsoni tõve päriliku vormi molekulaarsetest mehhanismidest. See vorm, mis mõjutab inimesi tavaliselt nooremas eas, on sageli seotud mutatsioonidega, mis paiknevad alfa-sünukleiini piirkonnas P2, näiteks G51D mutatsiooniga, mis põhjustab haiguse üht kõige agressiivsemat vormi.

Teadlased on näidanud, et G51D mutatsioon tuvastatud kriitilises piirkonnas põhjustab konformatsioonilisi kõikumisi, mis aeglustavad oligomeeride muundumist fibrillideks. Selle aeglustumise tulemuseks on mürgiste pikaealiste oligomeeride kuhjumine, mida molekulaarsed chaperonid töötlevad ebatõhusalt, püüdes neid lahutada.

"Meie avastus võib viia spetsiifiliste peptiidide väljatöötamiseni, mis võivad sihtida neid muteerunud alfa-sünukleiini vorme, ja seega isikupärastatud lähenemisviisi teraapiale neile, kes põevad Parkinsoni tõve pärilikku vormi. Töötame juba selle väljatöötamise nimel. Need molekulid,” ütleb Ventura.