Paljutõotav lähenemine meeste rasestumisvastaste pillide väljatöötamisele

Viimase 60 aasta jooksul on maailma rahvastik kasvanud enam kui 2,6 korda. See kasv jätkub, prognooside kohaselt jõuab rahvaarv 2037. Aastaks 9 miljardini, võrreldes 8 miljardiga 2022. Aastal. Need arvud näitavad vajadust pereplaneerimise järele; kuid viimastel aastakümnetel on rasestumisvastaseid läbimurdeid olnud vähe. See kehtib eriti meeste kohta, kelle jaoks ei ole suukaudseid rasestumisvastaseid tablette veel välja töötatud.

Ajakirjas Science avaldatud uuringus näitasid Baylor College of Medicine'i teadlased ja nende kolleegid loommudelites, et uus, mittehormonaalne spermaspetsiifiline meetod pakub lubage meeste pöörduva rasestumisvastase vahendi võimalust.

"Hoolimata tõsiasjast, et teadlased on pikka aega töötanud meeste rasestumisvastaste vahendite väljatöötamisega, ei ole meil ikka veel meestele mõeldud rasestumisvastaseid tablette," ütles uuringu juhtiv autor dr Martin Matsuk, ravimiuuringute keskuse direktor ja juhataja. Meditsiinikooli patoloogia ja immunoloogia osakond. Baylor College.

"Selles uuringus keskendusime uuele lähenemisviisile – väikese molekuli otsimisele, mis inhibeeriks seriini/treoniini kinaasi 33 (STK33), valku, mis on oluline nii meeste kui ka hiirte viljakuse jaoks."

Varasemad uuringud on näidanud, et STK33 mängib funktsionaalse sperma moodustamisel võtmerolli. Hiired, kellel Stk33 geen oli välja jäetud, kogesid viljatust ebanormaalsete spermatosoidide ja halva sperma liikuvuse tõttu. Meestel põhjustab STK33 geenimutatsioon samadel põhjustel ka viljatust. Oluline on märkida, et neil hiirtel ja meestel pole muid defekte ning munandite suurus jääb normaalseks.

"STK33 peetakse paljulubavaks sihtmärgiks rasestumisvastaseks vahendiks meestel, kellel on minimaalsed ohutusprobleemid," ütles Matsuk, kes on töötanud Baylori meditsiinikolledžis 30 aastat ja omab mitmeid mainekaid positsioone.

Tõhusa STK33 inhibiitori otsimine "Kasutasime DNA-kodeeritud keemia (DEC-Tec) tehnoloogiat, et sõeluda oma mitmest miljardist ühendist koosnevat kollektsiooni ja avastada tugevatoimelised STK33 inhibiitorid," ütles uuringu esimene autor dr Angela Koo, järeldoktorant. Teadur Matsuka laboris. "Meie ja teised rühmad oleme seda lähenemisviisi juba kasutanud tugevate ja selektiivsete kinaasi inhibiitorite avastamiseks."

Teadlased on avastanud tugevatoimelised STK33 inhibiitorid ja loonud neist muudetud versioonid, et muuta need stabiilsemaks, tugevamaks ja selektiivsemaks. "Nendest muudetud versioonidest oli CDD-2807 kõige tõhusam," lisas Ku.

„Seejärel testisime CDD-2807 tõhusust oma hiiremudelis,” ütles uuringu kaasautor dr Courtney M. Sutton, Matsuka labori järeldoktor. "Hindasime mitut annust ja raviskeemi ning seejärel määrasime hiirte spermatosoidide liikuvuse ja spermatosoidide arvu, samuti nende võime emasloomi viljastada."

CDD-2807 ületas tõhusalt vere-munandite barjääri ja vähendas väikestes annustes hiirte spermatosoidide liikuvust, spermatosoidide arvu ja viljakust. "Meil oli hea meel näha, et hiirtel ei ilmnenud CDD-2807 ravist tulenevaid toksilisuse märke, ravim ei kogunenud ajju ja ravi ei muutnud munandite suurust nagu Stk33 knockout hiirtel ja STK33 mutatsiooniga meestel," Sutton. Märkis.

"Oluline oli see, et rasestumisvastane toime oli pöörduv. Pärast CDD-2807 kasutamise katkestamist taastus hiirte liikuvus ja spermatosoidide arv ning nad muutusid taas viljakaks."

„Oma artiklis tutvustame ka STK33 esimest kristallstruktuuri,” ütles uuringu kaasautor dr Choel Kim, biokeemia ja molekulaarfarmakoloogia dotsent ning Baylori Dan L. Duncani põhjaliku vähiuuringute keskuse liige. Meditsiinikolledž.

"Meie kristallstruktuur näitas, kuidas üks meie tugevatest inhibiitoritest interakteerub STK33 kinaasiga kolmes dimensioonis. See võimaldas meil modelleerida ja välja töötada paremate ravimiomadustega lõplikku ravimit CDD-2807."

"See uuring oli läbimurre meie Baylor Drug Discovery Centeri meeskonnale ja meie kaastöötajatele," ütles uuringu kaasautor dr Mingxing Teng, Baylor College of Medicine'i patoloogia ja immunoloogia ning biokeemia ja molekulaarfarmakoloogia dotsent. Teng on ka Texase vähiuuringute instituudi teadlane ja Baylori Dan L. Duncani tervikliku vähikeskuse liige.

"Alustades geneetiliselt kinnitatud rasestumisvastase vahendiga, suutsime näidata, et STK33 on ka keemiliselt valideeritud rasestumisvastane sihtmärk."

„Järgnevatel aastatel on meie eesmärk seda STK33 inhibiitorit ja ühendeid, nagu CDD-2807, primaatidel täiendavalt hinnata, et teha kindlaks nende tõhusus pöörduvate meeste rasestumisvastaste vahenditena,“ lõpetas Matsuk.