Miks on mittesuitsetajatel kopsuvähiga patsientidel tulemused halvemad?

Londoni ülikooli kolledži (UCL), Francis Cricki instituudi ja AstraZeneca teadlased on avastanud põhjuse, miks mitteväikerakk-kopsuvähi sihipärased ravimeetodid ei toimi mõne patsiendi puhul, eriti nende puhul, kes pole kunagi suitsetanud.

Ajakirjas Nature Communications avaldatud uuringud näitavad, et kahe spetsiifilise geneetilise mutatsiooniga kopsuvähirakud kahekordistavad suurema tõenäosusega oma genoomset koormust, mis aitab neil ravi üle elada ja vähki haigestuda. Selle stabiilsus.

Ühendkuningriigis on kopsuvähk sageduselt kolmas vähitüüp ja peamine vähisurmade põhjus. Umbes 85% kopsuvähiga patsientidest põeb mitteväikerakk-kopsuvähki (NSCLC) ja see on kõige levinum tüüp patsientidel, kes pole kunagi suitsetanud. Eraldi vaadeldes on kopsuvähk „mitte kunagi suitsetajate” hulgas maailmas viies peamine vähisurma põhjus.

Kõige tavalisem NSCLC-s leitud geneetiline mutatsioon on epidermaalse kasvu retseptori (EGFR) geenis, mis võimaldab vähirakkudel kiiremini kasvada. Ühendkuningriigis leitakse seda ligikaudu 10–15% NSCLC juhtudest, eriti patsientidel, kes pole kunagi suitsetanud.

Elulemus sõltub vähi staadiumist ja ainult umbes kolmandik IV staadiumi NSCLC ja EGFR-i mutatsiooniga patsientidest elab kolm aastat.

Sellele mutatsioonile suunatud kopsuvähi ravimeetodid, mida nimetatakse EGFR-i inhibiitoriteks, on olnud saadaval enam kui 15 aastat. Kuigi mõne patsiendi vähikasvajad vähenevad EGFR-i inhibiitorite kasutamisel, siis teistel patsientidel, eriti neil, kellel on p53 geenis täiendav mutatsioon (mis mängib rolli kasvaja supressioonis), ei allu ravile ja nende elulemus on palju halvem. Kuid teadlased ja arstid ei suutnud ikka veel selgitada, miks see nii juhtub.

Vastuse leidmiseks analüüsisid teadlased AstraZeneca poolt välja töötatud uusima EGFR-i inhibiitori osimertiniibi uuringute andmeid. Nad vaatlesid EGFR-i mutatsiooniga või EGFR-i ja p53-mutatsiooniga patsientide algtaseme skaneeringuid ja esimesi järelkontrolli skaneeringuid, mis tehti pärast mitu kuud kestnud ravi.

Meeskond võrdles iga kasvajat skaneeringutega, mis on palju suuremad kui algses uuringus mõõdeti. Nad leidsid, et ainult EGFR-i mutatsioonidega patsientidel kahanesid kõik kasvajad vastuseks ravile. Kuid mõlema mutatsiooniga patsientidel, kuigi mõned kasvajad kahanesid, kasvasid teised suuremaks, andes tõendeid kiirest resistentsusest ravimi suhtes. Seda tüüpi vastust, mille puhul mõned, kuid mitte kõik vähipiirkonnad vähenevad vastusena ühe patsiendi ravile, on tuntud kui "segavastus" ja see on väljakutse vähihaigete eest hoolitsevatele onkoloogidele.

Selleks, et uurida, miks mõned kasvajad nendel patsientidel olid ravimiresistentsuse suhtes vastuvõtlikumad, uuris meeskond hiiremudelit nii EGFR-i kui ka p53 mutatsioonidega. Nad leidsid, et nende hiirte resistentsete kasvajate sees on palju rohkem vähirakke kahekordistanud oma genoomse koormuse, andes neile kõigist nende kromosoomidest lisakoopiad.

Seejärel ravisid teadlased laboris kopsuvähirakke, millest mõned olid ainult ühe EGFR-i mutatsiooniga ja teised mõlema mutatsiooniga, EGFR-i inhibiitoriga. Nad leidsid, et pärast viienädalast kokkupuudet ravimiga oli oluliselt suurem protsent topeltmutatsiooni ja topeltgenoomilise koormusega rakke laienenud uuteks rakkudeks, mis olid ravimi suhtes resistentsed.

Professor Charles Swanton Londoni ülikooli kolledžist ja Francis Cricki instituudist ütles: "Oleme näidanud, miks p53 mutatsioon on seotud mittesuitsetamisega seotud kopsuvähiga patsientide halvema elulemusega, mis on EGFR-i kombinatsioon. Ja p53 mutatsioonid, mis võimaldavad genoomi dubleerimist. See suurendab ravimiresistentsete rakkude tekke riski kromosoomide ebastabiilsuse tõttu."

Mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiente testitakse juba EGFR-i ja p53 mutatsioonide suhtes, kuid praegu puudub standardne test kogu genoomi dubleerimise tuvastamiseks. Teadlased otsivad juba võimalusi kliiniliseks kasutamiseks mõeldud diagnostilise testi väljatöötamiseks.

Dr Crispin Highley Londoni ülikooli kolledžist ja Londoni ülikooli haigla onkoloog konsultant ütles: "Kui suudame tuvastada EGFR-i ja p53 mutatsioonidega patsiendid, kelle kasvajad näitavad terve genoomi dubleerimist, saame neid patsiente selektiivsemalt ravida. See võib tähendada intensiivsemat jälgimist, varajast kiiritusravi või ablatsiooni, et sihtida resistentseid kasvajaid, või EGFR-i inhibiitorite (nt osimertiniib) kombinatsioonide varajast kasutamist teiste ravimitega, sealhulgas keemiaraviga."