Antifosfolipiidsündroom ja raseduse katkemine

Antifosfolipiidsündroom on trombofiilsete tüsistuste ja sellega kaasneva harjumuspärase raseduse katkemise kõige levinum põhjus. Eristatakse primaarset ja sekundaarset antifosfolipiidsündroomi – autoimmuunhaiguse (kõige sagedamini süsteemse erütematoosse luupuse) korral. Primaarse ja sekundaarse antifosfolipiidsündroomi vahel ei ole kõigis parameetrites suurt erinevust, sekundaarsele lisanduvad ainult autoimmuunhaiguse sümptomid. Esineb ka „katastroofiline antifosfolipiidsündroom“.

Antifosfolipiidsündroomi põhjus on endiselt ebaselge, kuid arvatakse, et viirusnakkused mängivad selles rolli. Antifosfolipiidsündroomi patogenees on seotud heterogeense spetsiifilisusega autoantikehadega, mis on suunatud negatiivselt laetud fosfolipiidide või fosfolipiididega seonduvate valkude vastu.

Arvukate uuringute põhjal võttis selle valdkonna ekspertide töörühm oma viimasel sümpoosionil 2000. aasta septembris Prantsusmaal vastu järgmised antifosfolipiidsündroomi kriteeriumid, et võimaldada eri riikides läbi viidud uuringute võrdlemist.

AFS-i klassifitseerimise ja määratluse kriteeriumid

Kliinilised kriteeriumid

Vaskulaarne tromboos - üks või mitu kliinilist episoodi arteriaalsest, venoossest verehüübest mis tahes koes või organis. Tromboos tuleb kinnitada Doppleri või histoloogilise uuringuga, välja arvatud väikeste pindmiste veenide tromboos. Histoloogiliseks kinnituseks ei tohiks tromboosiga kaasneda põletikulisi protsesse veresoone seinas.

Raseduse ajal:

• Üks või mitu ebaselget morfoloogiliselt normaalse loote surma, mis on vanem kui 10 rasedusnädalat ja mille morfoloogia on ultraheli või loote otsese uuringu abil kindlaks tehtud.
• Üks või mitu morfoloogiliselt normaalsete vastsündinute enneaegset sündi enne 34. rasedusnädalat preeklampsia või eklampsia või raske platsenta puudulikkuse tõttu.
• Kolm või enam ebaselget spontaanse raseduse katkemise põhjust enne 10. rasedusnädalat emal pärast anatoomiliste, hormonaalsete ja geneetiliste raseduse katkemise põhjuste välistamist.

Laboratoorsed kriteeriumid:

• IgG ja/või IgM isotüüpide antikardiolipiini antikehad veres keskmises või kõrges tiitris 2 või enam korda järjest 6-nädalase intervalliga testimisel, testitud standardse ensüümimmunoanalüüsiga beeta2-glükoproteiin-1-sõltuvate antikardiolipiini antikehade suhtes.
• Luupusevastase antikoagulandi esinemine plasmas kahel või enamal järjestikusel korral, kui test tehakse 6-nädalase vahega, vastavalt Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu suunistele järgmiselt:
  • Fosfolipiididest sõltuva koagulatsiooni pikenemine koagulatsioonitestides: aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (APTT); kitse hüübimisaeg; maomürgi test; protrombiiniaja pikenemine, teksariini aeg.
  • Hüübimisaja korrigeerimata jätmine sõeluuringul, kui seda segati normaalse trombotsüütidevaese plasmaga.
  • Pikaajalise hüübimisaja lühendamine või korrigeerimine, lisades sõeluuringule liigseid fosfolipiide.
  • Teiste koagulopaatiate, nt VIII faktori inhibiitori, hepariini jne välistamine.

Laboratoorsetest kriteeriumidest on välja jäetud järgmised testid: madal kardiolipiinivastaste antikehade tase, IgA kardiolipiinivastased antikehad, anti-beeta2-glükoproteiin-1, protrombiini, anneksiini või neutraalsete fosfolipiidide vastased antikehad, valepositiivne Wassermani reaktsioon.

Töörühm usub, et need meetodid vajavad edasist uurimist. Mis puutub anti-beeta2-glükoproteiin-1-sse, millel enamiku teadlaste arvates on trombofiilia tekkes võtmeroll, siis see test vajab laborisiseset standardiseerimist ja tehnilist täiustamist. Võib-olla saab sellest testist tulevikus antifosfolipiidsündroomi diagnoosimise peamine kriteerium.

Praegu on ilmunud uuringuid anti-beeta2-glükoproteiin-1 IgA ja IgG rolli kohta antifosfolipiidsündroomi tekkes. Naiste rühmades, kellel esines antifosfolipiidsündroomi kliiniline pilt kardiolipiini antikehade ja LA puudumisel, tuvastati nende antikehade kõrge tase.

Kirjandusandmete kohaselt on antifosfolipiidsündroomi esinemissagedus korduva raseduse katkemisega patsientidel 27–42%.

Selle seisundi populatsioonisagedust meie riigis ei ole uuritud, kuid USA-s on see 5%.

Endogeensete stiimulite mõjul moodustuvad kaks antifosfolipiidantikehade klassi:

1. Antifosfolipiidantikehad, mis pikendavad in vitro fosfolipiididest sõltuvaid hüübimisreaktsioone, mõjutades protrombiini ja faktorite Xa, Va Ca2 ⁺ -sõltuvat seondumist protrombiini aktivaatori kompleksi (protrombinaas) - luupusantikoagulandi (LA) kokkupanekul;
2. Kardiolipiinil põhinevate immunoloogiliste testidega määratud antifosfolipiidantikehad on antikardiolipiini antikehad (ACA).

Fosfolipiidide vastased autoantikehad võivad tekkida nii eksogeensete kui ka endogeensete stiimulite mõjul. Eksogeensed stiimulid on peamiselt seotud nakkuslike antigeenidega, need viivad mööduvate antikehade moodustumiseni, mis ei põhjusta trombemboolilisi häireid. Selliste eksogeensete fosfolipiidantikehade näiteks on Wassermani reaktsioonis tuvastatud antikehad.

Endogeensete stiimulite mõjul moodustunud antikehad on seotud endoteeli hemostaasi häirega. Need antifosfolipiidantikehad põhjustavad trombemboolseid häireid, mis on sageli seotud insultide, noorte südameatakkide, muude trombooside ja trombembooliatega ning Snedoni sündroomi tekkega. Sellele nähtusele saadi seletus viimastel aastatel, kui tehti kindlaks, et autoimmuunhaigustega, kuid mitte nakkushaigustega patsientide seerumis esinevate antikehade seondumiseks kardiolipiiniga on vajalik plasmakomponendi (kofaktori) olemasolu, mis identifitseeriti kui beeta-glükoproteiin-1 beeta1-GP-1. Selle nähtuse üksikasjalikumas uuringus näitasid teadlased, et autoimmuunhaigustega patsientide seerumist eraldatud kardiolipiini antikehad reageerisid kardiolipiiniga ainult uGP-1 juuresolekul, samas kui erinevate nakkushaigustega (malaaria, nakkuslik mononukleoos, tuberkuloos, A-hepatiit ja süüfilis) patsientidel sünteesitud kardiolipiini (AKA) antikehade seondumine ei vaja süsteemis kofaktorit. Lisaks pärssis beeta2-GP-1 lisamine mõnel juhul nakkushaigustega patsientide seerumi interaktsiooni kardiolipiiniga. Saadud tulemuste kliinilises analüüsis selgus, et trombootiliste tüsistuste teke oli seotud kardiolipiini kofaktorist sõltuvate antikehade sünteesiga. Teiste andmete kohaselt määravad aga isegi antifosfolipiidsündroomiga patsientidel, hoolimata beeta2-GP-1 olemasolust, fosfolipiidide vastaste antikehade (APA) võime kardiolipiiniga suhelda mitmed muud tegurid. Seega sõltub madala aviditeediga antifosfolipiidantikehade seondumine kardiolipiiniga suuremal määral kofaktori olemasolust süsteemis, kui on vaja patsientide seerumis olevate kõrge aviditeediga antikehade olemasolu korral. Vastupidi, A. E. Gharavi (1992) rõhutab, et kofaktorist sõltuvus on iseloomulik kõrge aviditeediga antikehadele. Varem antifosfolipiidsündroomiga patsientide seerumite uurimisel näidati, et lisaks antifosfolipiidantikehadele on nende vereseerumis suur hulk erinevaid fosfolipiide siduvaid valke, mis reageerivad anioonsete fosfolipiididega (apolipoproteiinid, lipokortiinid, platsenta antikoagulantvalk, hüübimisinhibiitorid, C-reaktiivne valk jne).

Ülaltoodud andmed viitavad vähemalt kahe kardiolipiini siduvate antikehade populatsiooni olemasolule. Mõned neist ("nakkuslikud" antikehad) suudavad otseselt ära tunda fosfolipiidide negatiivselt laetud epitoope, teised aga ("autoimmuunsed" antikehad) reageerivad keerulise epitoobiga, mis koosneb fosfolipiidist ja beeta2-GP-1-st ning võimalik, et ka teistest fosfolipiidi siduvatest valkudest.

Trombootiliste tüsistuste teke on seotud "autoimmuunsete" (kofaktorist sõltuvate) antikehade sünteesiga.

Sünnitusabi praktikas on luupusantikoagulandil suur tähtsus. Arvatakse, et luupusantikoagulandi tuvastamine veres on kvalitatiivne ilming teatud tasemete fosfolipiidide (kardiolipiin, fosfatidüületanool, fosfatidüülkoliin, fosfatidüülseriin, fosfatidüülinasitool, fosfatidüülhape) mõjust hemostaasi seisundile.

Äärmiselt huvitava lähenemisviisi raseduse katkemise immunoloogiliste aspektide tõlgendamisele esitavad A. Beeri ja J. Kwaki (1999, 2000) töödes. Autorid tuvastavad 5 immuunhäirete kategooriat, mis on harjumuspärase raseduse katkemise, IVF-i ebaõnnestumiste ja mõnede viljatuse vormide põhjuseks.

1. I kategooria - abikaasade ühilduvus HLA süsteemi järgi ja praegu teadaolevate HLA antigeenide seos reproduktiivse düsfunktsiooniga. Autorite sõnul viib HLA ühilduvus platsenta ebaefektiivse "maskeerimiseni" ja muudab selle ligipääsetavaks ema immuunrünnakule.
2. II kategooria - antifosfolipiidsündroom, mis on seotud antifosfolipiidantikehade ringlusega. Antifosfolipiidsündroomi esinemissagedus hariliku raseduse katkemisega patsientidel on 27–42%. APS-i korral raseduse ebaõnnestunud lõpuleviimise patogeneetiliseks aluseks on trombootilised tüsistused, mis tekivad uteroplatsentaalse basseini tasandil. Lisaks mängivad fosfatidüülseriin ja fosfatidüületaanalamiin implantatsiooniprotsessis olulist rolli kui "molekulaarne liim". Nende fosfolipiidide vastaste antikehade juuresolekul võib tsütotrofoblastide diferentseerumine süntsütiotrofoblastideks olla häiritud, mis viib raseduse surmani varases staadiumis.
3. Immunoloogiliste häirete III kategooriasse kuuluvad tuumavastased ja antihistoonsed antikehad, mis moodustavad 22% immuungeneesi nurisünnitustest. Nende antikehade olemasolul ei pruugi autoimmuunhaiguste ilminguid esineda, kuid platsentas leitakse põletikulisi muutusi.
4. IV kategooria - spermavastaste antikehade olemasolu. See immunoloogiliste häirete kategooria esineb 10%-l patsientidest, kellel on harilik raseduse katkemine ja viljatus. Spermavastaseid antikehi tuvastatakse naistel, kellel on seriini või etanoolamiini vastased fosfolipiidide antikehad.
5. V kategooria on kõige raskem, see hõlmab 45% naistest, kellel on implantatsioonihäirete tõttu ebaõnnestunud IVF. See kategooria on jagatud mitmeks osaks.

1. jagu on seotud looduslike tapjavalkude CD 56 sisalduse suurenemisega veres üle 12%. Autorite sõnul sureb embrüo alati CD 56+ suurenemisega üle 18%. Seda tüüpi rakke määratakse nii veres kui ka endomeetriumis. Lisaks tsütotoksilisele funktsioonile sünteesivad nad põletikku soodustavaid tsütokiine, sealhulgas TNFα-d. Liigsete põletikku soodustavate tsütokiinide tagajärjel häiruvad implantatsiooniprotsessid, kahjustuvad trofoblastirakud, mille tulemuseks on trofoblastide puudulikkuse ja platsenta ahenemine ning embrüo/loote surm (sarnaseid andmeid on saanud ka teised autorid).

V-kategooria 2. osa on seotud CD19+5+ rakkude aktiveerimisega. Tase üle 10% loetakse patoloogiliseks. Nende rakkude peamine tähtsus on seotud antikehade tootmisega hormoonidele, mis on raseduse normaalseks arenguks hädavajalikud: östradiool, progesteroon, kooriongonadotropiin. Lisaks võivad ilmneda antikehad kilpnäärmehormoonide ja kasvuhormoonide vastu. CD 19+5+ patoloogilise aktiveerimise korral tekib luteaalfaasi puudulikkus, ebapiisav reaktsioon ovulatsiooni stimulatsioonile, "resistentsete munasarjade" sündroom, munasarjade enneaegne "vananemine" ja enneaegne menopaus. Lisaks otsesele mõjule loetletud hormoonidele on nende rakkude liigse aktiivsuse korral puudulikud implantatsiooni ettevalmistavad reaktsioonid endomeetriumis ja müomeetriumis ning hiljem detsiduaalkoes. See väljendub põletikulistes ja nekrootilistes protsessides detsidua, fibrinoidide moodustumise häirumises ja fibriini liigses ladestumises.

3. jagu on seotud CD 19+5+ rakkude suure sisaldusega, mis toodavad neurotransmitterite, sealhulgas serotoniini, endorfiinide ja enkefaliinide vastaseid antikehi. Need antikehad aitavad kaasa munasarjade vastupanuvõimele stimulatsioonile, mõjutavad müomeetriumi arengut ja aitavad kaasa emaka vereringe vähenemisele implantatsiooni ajal. Nende antikehade olemasolul võivad patsientidel esineda depressioon, fibromüalgia, unehäired ja paanikaseisundid.

Selline diferentseeritud lähenemine võimaldab individuaalselt lahendada erinevate immuunaspektide rolli harjumuspärase raseduse katkemise tekkes. Kahjuks selline selge jaotus kliinilises praktikas ei toimi. Enamasti võivad antifosfolipiidsündroomiga patsientidel olla hCG ja kilpnäärmevastaste antikehade vastased antikehad jne.

Viimastel aastatel on laialdaselt arutatud alloimmuunsete seoste probleemi seoses HLA antigeenide ühilduvusega. Paljud teadlased seavad selle probleemi olemasolu kahtluse alla, arvestades, et HLA antigeene trofoblastidel ei ekspresseerita. Selle probleemi uuringud tõstatati juba 1970. aastatel. Mitmed teadlased uskusid, et leukotsüütide sensibiliseerumisega kaasneb nagu erütrotsüütide sensibiliseerumisega kaasnev spontaanne abort. Rh- ja ABO-konfliktiga raseduse korral on raseduse katkemise oht kõige sagedasem tüsistus. Kuid isegi ilma sensibiliseerimiseta on raseduse katkemise oht kõige sagedasem tüsistus. Isegi loote raske kahjustuse ja hemolüütilise haiguse tagajärjel surma korral ei toimu raseduse katkemine sageli spontaanselt. Meie mitmeaastane töö on näidanud, et harjumuspärasel raseduse katkemisel ei ole reeglina otsest etioloogilist seost Rh- ja ABO-sensibiliseerumisega. Sagedased katkestused, eriti pärast 7-8 nädalat (aeg, mil Rh-faktor ilmub lootel), võivad põhjustada sensibiliseerumist, mis raskendab raseduse kulgu. Sellise raseduse juhtimisel tekivad keerulised probleemid. Kas on väärt uurida ja ravida harjumuspärast raseduse katkemist, kui patsiendil on Rh-sensibiliseerumine, kuna raseduse säilitamisega varases staadiumis on võimalik saada lootele hemolüütilise haiguse ödematoosne vorm hilisemas staadiumis.

Kirjanduses pööratakse erilist tähelepanu koesobivusantigeenide rollile raseduse katkemisel. Ema organismi allosensibiliseerumise tõenäosus loote leukotsüütide antigeenide suhtes on üsna suur, arvestades nende varajast moodustumist ja võimet platsentat tungida. Leukotsüütide sensibiliseerimise etioloogilise rolli küsimust peetakse äärmiselt vastuoluliseks. Paljud teadlased seostavad leukosensibiliseerumist etioloogiliselt raseduse katkemisega ja soovitavad immunosupressiivset ravi.

Andmete analüüs näitas, et tervetel mitmekordselt sünnitanud naistel täheldatakse leukotsüütidevastast sensibiliseerumist palju sagedamini kui rasedatel, kellel on harilik raseduse katkemine (vastavalt 33,6% ja 14,9%). Samal ajal ilmneb mitmeid tunnuseid: naistel, kellel olid mitmikrasedused, mis lõppesid normaalse sünnitusega, oli leukotsüütidesensibiliseerumine 4 korda sagedasem kui neil, kelle rasedus katkestati kunstliku abordi teel (vastavalt 33,6% vs 7,2%). Nende antikehade sagedane tuvastamine tervete mitmekordselt sünnitanud naiste veres näitas nende ohutust reproduktiivprotsessidele. Teisest küljest näitab lümfotsütotoksiliste ja leukoaglutineerivate antikehade esinemissageduse suurenemine tervete naiste veres koos normaalselt sünnitusega lõppevate raseduste arvu suurenemisega seda tüüpi isosensibiliseerumise füsioloogilise, mitte patoloogilise tähtsusega. Leukotsüütidevastaste antikehade tootmine on loomulik protsess, kuna loode sisaldab tingimata emaga kokkusobimatuid siirdamisantigeene ja need kaitsevad loodet ilmselt ema immuunsete lümfotsüütide kahjuliku mõju eest.

Uurimisandmete kohaselt ei leitud raseduse katkemisega rasedate naiste rakulise immuunsuse näitajate uurimisel märgatavaid erinevusi nende ja füsioloogilise rasedusega naiste vahel. Fütohemaglutiniiniga blastse transformatsiooni reaktsiooni väärtus, lümfotsüütide segakultuuris blastse transformatsiooni reaktsiooni intensiivsus ja seerumi immunoglobuliinide sisaldus ei erinenud statistiliselt. Samal ajal stimuleeris raseduse katkemise korral naiste seerum oluliselt sagedamini rakulist immuunsust ning seerumi blokeeriv faktor tuvastati tüsistusteta raseduse korral. Füsioloogilise raseduse korral esines 83,3%-l naistest lümfotsüütide sensibiliseerumist loote antigeenide suhtes. Harjumuspärase raseduse katkemisega rasedatel oli rakkude sensibiliseerumine nõrgem ja harvem ning seerumi blokeeriv toime tavaliselt puudus.

Ilmnenud erinevused viitavad rasedate naiste seerumi blokeerivate omaduste nõrgenemisele ähvardava spontaanse abordi korral. Ilmselt mängivad vereseerumi immunoregulatoorsed omadused raseduse arengus otsustavat rolli. Seerumi blokeerivate omaduste vähenemisega aktiveeruvad mehhanismid, mis viivad raseduse katkemiseni. Sarnaseid andmeid on saanud paljud teadlased.

Seda teooriat seerumi blokeerivate omaduste rollist raseduse säilitamisel paljud teadlased ei aktsepteeri. Nende peamine motivatsioon on see, et on olemas naisi, kellel on normaalne rasedus ja kellel puuduvad blokeerivad antikehad.

Lisaks ei ole blokeerivate antikehade määramise meetodid standardiseeritud ja neil on madal tundlikkus, et saada täpselt ja erinevates laborites sarnaseid tulemusi. Blokeerivate antikehade määramisel segatud lümfotsüütide kultuuri reaktsiooni abil on ka mitmeid puudusi:

1. vastuste varieeruvus erinevate patsientide vahel ja isegi samade patsientide vahel, kuid erinevatel aegadel;
2. raskused blokeeriva aktiivsusega võrreldes pärssimise astme hindamisel;
3. meetodi tundlikkus pole teada;
4. tulemuse hindamise meetodit ja standardeid ei ole standardiseeritud;
5. Andmete tõlgendamiseks pole ühte ja ainukest meetodit.

Sellest hoolimata peavad paljud uurimisrühmad seda probleemi raseduse katkemise immunoloogiliste tegurite hulka. Arvatakse, et blokeerivad antikehad võivad toimida mitmel viisil. Need võivad olla suunatud ema lümfotsüütide antigeenispetsiifiliste retseptorite vastu, mis takistab nende reaktsiooni looteplatsentaarsete kudede antigeenidele; või võivad nad reageerida looteplatsentaarsete kudede antigeenidega ja blokeerida nende äratundmise ema lümfotsüütide poolt. Samuti arvatakse, et blokeerivad antikehad on anti-idiotüübilised antikehad, mis on suunatud teiste antikehade antigeenispetsiifiliste külgede (idiotüüpide) vastu, st T-lümfotsüütide pinnal olevad antigeeniretseptorid saavad seonduda ja seega takistada nende toimet loote vastu. On tõendeid, et need võivad seonduda antikehade anti-HLA-DR antigeenide ja anti-Fc retseptoritega.

Lisaks blokeerivatele antikehadele on andmeid ka lümfotsütotoksiliste antikehade rolli kohta abikaasa lümfotsüütide vastu. Enamik teadlasi usub, et need, nagu ka blokeerivad antikehad, on normaalse raseduse tagajärg. 20%-l juhtudest avastatakse need pärast esimest normaalset rasedust ja neid leidub 64%-l naistest, kes sünnitavad edukalt ja mitu korda. Harjumuspärase raseduse katkemisega naistel on need palju haruldasemad (9–23%).

Lisaks on uuringuid, mis näitavad, et isa antigeenide vastaste neutrofiilidele spetsiifiliste antikehade olemasolu emal võib kaasneda lootel raske neutropeeniaga. Neutrofiilidele spetsiifilisi antigeene NA1, NA2, NB1 ja NC1 iseloomustasid esmakordselt Lalezari jt (1960). Teised neutrofiilide antigeenid NB2, ND1, NE1 avastasid vastavalt Lalezari jt (1971), Verheugt F. jt (1978) ja ClaasF. jt (1979).

N-antigeenid on sõltumatud teistest neutrofiilide pinnal esinevatest antigeenidest, näiteks HLA-f-st. Kõige olulisemad antigeenid, mis indutseerivad antikehade tootmist, on NA1 ja NB1 antigeenid. Neutrofiilidele spetsiifiliste antikehade tuvastamise sagedus varieerub erinevates uuringutes 0,2%-st 20%-ni. See erinevus tuleneb asjaolust, et nende antikehade tuvastamise meetodid on alles hiljuti kättesaadavaks muutunud ja kuna vastsündinutel on raske neutropeenia haruldane. Enamasti tekib neil lastel infektsioon varakult ja see progresseerub väga kiiresti sepsiseks. Seetõttu soovitavad autorid, et kõigil ebaselge neutropeeniaga vastsündinutel, eriti enneaegsetel imikutel, tuleks emal testida neutrofiilide vastaste antikehade suhtes. Neutrofiilide vastaste antikehade olemasolu emal ei põhjusta neutropeeniat, nagu Rh-antikehad, eeldusel, et need ei ole autoimmuunsed.

Korduva raseduse katkemisega naistel võidakse tuvastada autoantikehi nende endi lümfotsüütide vastu – lümfotsütotoksilisi autoantikehi, mida avastatakse 20,5%-l korduva raseduse katkemisega naistel, samas kui füsioloogiliselt normaalse raseduse korral neid ei avastata.

Seerumi blokeerivate omaduste vähenemine on seotud abikaasade ühilduvusega HLA-süsteemi antigeenidega (inimese leukotsüütide antigeenid). HLA-süsteem ehk vana nimetusega "peamine histosobivuskompleks" on geenide rühm, mille valgud toimivad identiteedimarkeritena erinevate rakkude pinnal, millega T-lümfotsüüdid immuunreaktsioonis oma retseptorite kaudu interakteeruvad. Need identifitseeriti esmakordselt siirdamise hülgamisreaktsioonis. HLA koosneb I, II ja III klassi geenide rühmast, mis asuvad 6. kromosoomis. Sellel süsteemil on tohutu polümorfism ja ainult ühe kromosoomi piires on selle geenide võimalike kombinatsioonide arv ^3x106.

HLA I klass hõlmab HLA-AB ja -C lookusi – need geenid esindavad peptiidide perekonda, mis reageerivad T-tsütotoksiliste (CD8+) rakkudega.

II klassi kuuluvad HUDP, -DQ ja DR lookused – need interakteeruvad peamiselt T-abistajarakkudega (CD4+). III klassi geenide piirkond mängib olulist rolli põletikulistes protsessides, sisaldab komplemendi komponentide C2, C4 ja Bf (properdiini faktor) alleele, samuti TNF-i (tuumorinekroosifaktor) ja mitmeid isoensüüme. Lisaks avastati hiljuti, et I klassi molekulid interakteeruvad ka NK-rakkudega, takistades rakkude lüüsi.

19. kromosoomis leidub suur hulk NK-rakkude retseptoritega sarnaseid immunoglobuliine – need on nn mitteklassikalised lookused HLA-E, -F ja G. Nad osalevad ka immuunvastustes ning loote HLA-G lookus ekspresseerub trofoblastil.

Geenide alleelsetel variantidel on erinev esinemissagedus. Alleelisageduse indikaatorit kasutatakse geneetilise markerina mitmete patoloogiliste seisundite puhul.

Viimastel aastatel on HLA-süsteemi seoseid erinevate haigustega väga intensiivselt uuritud. On kindlaks tehtud, et autoimmuunhaigusi nagu artriit ja Reiteri tõbi täheldatakse 95%-l HLA B27 alleeli omavatest patsientidest ehk peaaegu 20 korda sagedamini kui seda antigeeni populatsioonis leidub.

86,4%-l antifosfolipiidsündroomiga patsientidest määratakse HLA DQ4. Kui abikaasal on HLA DQ 201, tekib anembrüoonia 50%-l juhtudest.

Kui abikaasadel on HLA B14, tuleks neil teha adrenogenitaalse sündroomi geeni test; HLA B18 korral on suur tõenäosus saada laps, kellel on arenguhäired.

Harjumuspärase raseduse katkemise korral täheldati mõnede alleelide ja HLA fenotüüpide esinemissageduse suurenemist: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7, nende esinemissagedus on vastavalt 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% ja 39,1% võrreldes 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% ja 22,7% tüsistusteta rasedusega naistel.

Lisaks HLA fenotüübile usuvad paljud teadlased, et abikaasade ühilduvus HLA antigeenide järgi mängib väga olulist rolli. Peamine idee on see, et HLA süsteemi ühilduvuse korral ei teki antikehi, mis mängivad blokeeriva faktori rolli. Kui abikaasadel on ühilduvus rohkem kui kahe HLA antigeeni järgi, on raseduse katkemise risk peaaegu 100%.

Abikaasade ühilduvus HLA-süsteemi järgi ja selle tähtsus reproduktsioonis on pikka aega olnud immunoloogide ja günekoloogide tähelepanu all. Lümfotsüütide teraapia rolli kohta harjumuspärase raseduse katkemise ravis, kasutades isa või doonori või mõlema lümfotsüüte, on terve uurimissuund. Sellel teraapial on palju toetajaid.

Samal ajal on sellel ravil palju vastaseid, kes usuvad, et ühilduvus vaevalt mängib rolli ja lümfotsüütide ravi ei anna sama efekti kui selle ravi pooldajad.

Selle probleemi lahendamise metodoloogiliselt erinevate lähenemisviiside abil on saadud erinevaid tulemusi: erinevad patsientide rühmad, manustatud lümfotsüütide erinev kogus, erinevad rasedusperioodid, mille jooksul ravi viiakse läbi jne.

Kirjanduses on HLA-süsteemi kohta veel üks originaalne seisukoht. Chiristiansen OB jt (1996) sõnul võib vanemate antigeenide ühilduvuse mõju olla mitteimmunoloogilise päritoluga. Hiireembrüotega tehtud katsetes näitasid autorid HLA-ga tihedalt seotud letaalse retsessiivse geeni olemasolu. Teatud HLA alleelide suhtes homosügootsed hiireembrüod surevad embrüogeneesi eri etappides. Ka inimestel võib olla sarnane HLA kompleks. Sellisel juhul võib vanemate HLA ühilduvus olla sekundaarne, peegeldades embrüo homosügootsust HLA-ga seotud letaalse geeni suhtes.

Edasised uuringud selles valdkonnas võimaldavad meil täpsemalt määrata HLA kohta reproduktiivsüsteemis.

[ 1 ]