Hemostaasisüsteemi häired ja raseduse katkemine

Hemostaasi süsteemi seisund määrab raseduse kulgu ja tulemust nii ema kui ka loote jaoks. Viimastel aastatel on ilmunud märkimisväärne hulk publikatsioone, mis näitavad trombofiilsete tüsistuste olulist rolli harjumuspärase raseduse katkemise, emakasisese loote surma, platsenta irdumise, eklampsia tekke ja emakasisese kasvupeetuse korral.

Hemostaasi põhimehhanismid

Hemostaasi süsteem ehk vere agregaatseisundi regulatsioonisüsteem (PACK) on bioloogiline süsteem, mis reguleerib vere agregatsiooniseisundit ja säilitab organismile vajaliku hemostaatilise potentsiaali. PACK-süsteem on mosaiikne, st verevoolu eri osades ei ole hemostaatiline potentsiaal sama. See seisund on funktsionaalse süsteemi puhul normaalne. Vere agregaatseisundi regulatsioonisüsteem hõlmab:

• süsteemi keskorganid on luuüdi, maks, põrn;
• perifeersed moodustised - nuumrakud, endomeetrium ja muud veresoonte seina kihid, vererakud;
• lokaalsed regulatsioonisüsteemid - autonoomne närvisüsteem, subkortikaalsed struktuurid.

Hemostaasi süsteemi reguleerivad keerulised neurohumoraalsed mehhanismid. Need mehhanismid loovad tingimused, mille kohaselt verejooksu peatamiseks vajalik lokaalselt algatatud hüübimisprotsess ei muutu süsteemi normaalse toimimise ajal üldiseks intravaskulaarseks koagulatsiooniks.

Hemostaasi süsteemis on neli peamist lüli:

1. Vaskulaarne-trombotsüütide seos;
2. Prokoagulandid;
3. Fibrinolüütiline lüli;
4. Vere hüübimise inhibiitorite ahel.

Vaskulaarne-trombotsüütide seos

Hemostaasi süsteemi veresoonte ja trombotsüütide vahelist seost nimetatakse sageli primaarseks hemostaasiks. Veresoonte endoteel mängib olulist rolli ringleva vere agregaatseisundi säilitamisel. See on tingitud järgmistest omadustest:

1. võime moodustada ja vabastada verre võimas trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor - prostatsükliin (arahhidoonhappe metaboliit);
2. koe fibrinolüüsi aktivaatori tootmine;
3. võimetus vere hüübimissüsteemi aktiveerimisega ühendust võtta;
4. antikoagulandi potentsiaali loomine vere/koe liidesel hepariini-antitrombiin III kompleksi kinnitamise teel endoteelile;
5. võime eemaldada vereringest aktiveeritud hüübimisfaktoreid.

Trombotsüütide osalemist hemostaasis määrab nende võime kleepuda endoteeli kahjustuse kohale, nende agregatsiooni ja primaarse trombotsüütide korgi moodustumise protsess, samuti nende võime säilitada veresoonte spasmi vasoaktiivsete ainete - adrenaliini, noradrenaliini, serotoniini, ADP jne - sekreteerimise teel, samuti adhesiooni ja agregatsiooni stimuleerivate ainete moodustamine, akumuleerimine ja sekreteerimine.

Seega on arvukad uuringud viinud järeldusele, et primaarset hemostaasi viivad läbi peamiselt trombotsüüdid, mitte vere hüübimine. Primaarse hemostaasi rakendamisel on juhtiv roll trombotsüütide adhesiooni-agregatsiooni funktsioonil.

Adhesioon on trombotsüütide adhesioon veresoone seina kahjustatud alale, veresoone seina kollageenkiududele, mikrofibriinile ja elastiinile. Selle protsessi olulisemad plasma kofaktorid on kaltsiumiioonid ja endoteelis sünteesitav valk - von Willebrandi faktor ja trombotsüütide membraani glükoproteiinid. Adhesiooni füsioloogiline eesmärk on veresoone seina defekti sulgemine. Trombotsüütide agregatsioon toimub samaaegselt adhesiooniga. Sel juhul trombotsüüdid mitte ainult ei kleepu kokku, vaid kleepuvad ka kleepunud trombotsüütide külge, mille tõttu moodustub hemostaatiline kork. Adhesiooni ja agregatsiooni käigus sekreteeritakse trombotsüütidest aktiivselt graanuleid, mis sisaldavad agregatsiooniprotsessi võimendavaid ja selle teist lainet moodustavaid aineid. Trombotsüütide faktorite - ADP, adrenaliini, noradrenaliini, serotoniini, antihepariini faktori, beeta-tromboglobuliini jne - vabanemise reaktsioon. Hiljem sekreteeritakse lüsosomaalseid ensüüme sisaldavaid graanuleid (vabanemisreaktsioon II). Adrenaliini, noradrenaliini ja serotoniini vabanemine mitte ainult ei suurenda agregatsiooni, vaid soodustab ka veresoonte sekundaarset spasmi, millega kaasneb trombotsüütide korgi usaldusväärne fikseerimine veresoone kahjustuse kohas. Trombotsüütide ja plasmafaktorite interaktsiooni tulemusena hemostaasi tsoonis moodustub trombiin, mis mitte ainult ei suurenda trombotsüütide agregatsiooni, vaid stimuleerib ka vere hüübimist, sel juhul moodustunud fibriin moodustab trombi, mis muutub tihedaks ja plasmale ning seerumile mitteläbilaskvaks, toimub selle tõmbumine.

Trombotsüütide agregatsiooni mehhanism sai suures osas selgeks pärast prostaglandiinide avastamist trombotsüütides ja veresoone seinas. Erinevad agregeerivad ained aktiveerivad fosfolipaas A1, mis põhjustab arahhidoonhappe, võimsa agregeeriva aine, lõhustumise fosfolipiididest. Prostaglandiini süntetaasi mõjul moodustuvad prostaglandiinide tsüklilised endoperoksiidid, mis stimuleerivad trombotsüütides fibrillide kokkutõmbumist ja avaldavad võimsat agregeerivat efekti. Tromboksaani süntetaasi mõjul sünteesitakse trombotsüütides tromboksaan A1. Viimane soodustab Ca2 ⁺ transporti trombotsüütides, mis viib ADP, peamise endogeense agregatsiooni stimulaatori, moodustumiseni. Universaalse bioloogilise kandja cAMP taset reguleerib adenülaattsüklaas, mis katalüüsib ATP-cAMP reaktsiooni.

Sarnane protsess toimub ka veresoonte endoteelis – prostaglandiinsüntetaasi mõjul moodustuvad arahhidoonhappest prostaglandiin-endoperoksiidid. Seejärel moodustub prostatsükliini süntetaasi mõjul prostatsükliin (prostaglandiin L), millel on võimas lagundav toime ja mis aktiveerib adenülaattsüklaasi.

Seega moodustub nn tromboksaani-prostatsükliini tasakaal - üks veresoonte seina toonuse ja trombotsüütide agregatsiooni seisundi peamisi regulaatoreid.

Hemostaasi prokoagulantne seos

Plasmas sisalduvad ühendid (prokoagulandid) osalevad vere hüübimisprotsessis. See on keeruline mitmeastmeline ensümaatiline protsess, mille saab jagada kolmeks etapiks.

• I etapp on reaktsioonide kompleks, mis viib protrombiini aktiivse kompleksi ehk protrombinaasi moodustumiseni. Kompleks hõlmab X-faktorit, trombotsüütide kolmandat faktorit (fosfolipiid), V-faktorit ja Ca2 ⁺ ioone. See on kõige keerulisem ja pikem faas.
• II etapp - protrombinaasi mõjul muundatakse protrombiin trombiiniks.
• III etapp - trombiini mõjul muundatakse fibrinogeen fibriiniks.

Protrombinaasi moodustumise võtmemoment on vere hüübimisfaktori X aktiveerimine, mida saab läbi viia kahe peamise hüübimisprotsessi algatamise mehhanismi abil - välise ja sisemise.

Välise mehhanismi puhul stimuleerib hüübimist koe tromboplasmiini (III ehk fosfolipiid-apoproteiin III kompleksi) sisenemine plasmasse. Seda mehhanismi määratakse protrombiiniaja (PT) testi abil.

Sisemises mehhanismis toimub koagulatsioon ilma koe tromboplastiini osaluseta. Selle koagulatsiooniraja käivitajaks on faktor X aktivatsioon. Faktori X aktivatsioon võib toimuda kollageeniga kokkupuutel, kui veresoone sein on kahjustatud, või ensümaatiliselt kallikreiini, plasmiini või teiste proteaaside mõjul.

Nii välise kui ka sisemise koagulatsiooni raja puhul toimub faktorite interaktsioon ja aktivatsioon fosfolipiidmembraanidel, millele valgu koagulatsioonifaktorid kinnitatakse Ca-ioonide abil.

Plasma hüübimisfaktorite nomenklatuur:

• I - fibrinogeen;
• II - protrombiin;
• III - koe tromboplastiin;
• IV - kaltsium;
• V - kiirendustegur;
• VI - V faktori aktivaator;
• VII - prokonvertin;
• VIII - antihemofiilne globuliin A;
• IX - antihemofiilne faktor B (jõulufaktor);
• X - protrombinaas;
• XI - plasma tromboplastiini eelkäija;
• XII - Hagemani tegur;
• XIII - fibrinaas.

Vere hüübimissüsteemi välised ja sisemised aktiveerimismehhanismid ei ole teineteisest isoleeritud. Nendevaheliste "sildade" lisamine on diagnostiline märk hüübimissüsteemi intravaskulaarse aktiveerimise tuvastamisel. Põhiliste hüübimiskatsete tulemuste analüüsimisel tuleks arvesse võtta järgmist:

1. Plasma hüübimisfaktoritest osaleb välises hüübimismehhanismis ainult VII faktor ja selle defitsiidi korral pikeneb ainult protrombiiniaeg.
2. Faktorid XII, IX, XI, VIII ja prekallikreiin osalevad ainult sisemises aktivatsioonimehhanismis ning seetõttu on nende defitsiidi korral APTT ja autokoagulatsiooni test häiritud, samas kui protrombiiniaeg jääb normaalseks.
3. Faktorite X, V, II, I defitsiidi korral, mille korral mõlemad hüübimismehhanismid on suletud, avastatakse patoloogia kõigis loetletud testides.

Lisaks hemokoagulatsiooni välistele ja sisemistele mehhanismidele on organismil täiendavad reservaktivatsiooni rajad, mis aktiveeritakse "nõudmisel". Kõige olulisem rada on makrofaagide-monotsüütide hemokoagulatsiooni mehhanism. Endotoksiinide või muude nakkuslike antigeenide aktiveerimisel hakkavad need rakud eritama suuremas koguses koe tromboplastiini.

Endogeensed koagulatsiooni inhibiitorid

Vere vedelas olekus hoidmiseks ja trombi tekkeprotsessi piiramiseks on vajalikud füsioloogilised antikoagulandid. Praegu on teada, et looduslikud antikoagulandid esindavad suurt rühma ühendeid, mis toimivad hemostaasi protsessi erinevates faasides. Lisaks mõjutavad paljud antikoagulandid samaaegselt fibrinogeneesi, kallikreiin-kiniini süsteemi genereerimist ja komplemendi süsteemi.

Looduslikud antikoagulandid jagunevad primaarseteks, mis esinevad pidevalt plasmas ja vere moodustunud elementides ning toimivad verehüübe moodustumisest või lahustumisest sõltumatult, ja sekundaarseteks, mis tekivad vere hüübimise ja fibrinolüüsi käigus ensüümi proteolüütilise toime tõttu substraadile. Kuni 75% looduslikust antikoagulandi potentsiaalist on tingitud antitrombiin III-st (AT III). Antitrombiin III on võimeline blokeerima protrombinaasi nii väliste kui ka sisemiste mehhanismide kaudu, kuna faktorite XII a, XIa, IX a, VIII a ja kallikreiini inhibiitorina seondub A III plasmiiniga. Antitrombiin III aktiivsus suureneb hepariiniga komplekside moodustumisel enam kui 100 korda. Hepariinil, ilma et see oleks seotud antitrombiin III-ga, ei ole antikoagulantset toimet. Kui antitrombiin III tase langeb, tekib raske trombofiilne seisund, mida iseloomustavad korduvad tromboosid, kopsuemboolia ja infarktid. Kui antitrombiin III tase langeb alla 30%, surevad patsiendid trombembooliasse ja hepariinil ei ole nende verele antikoagulantset toimet. Antitrombiin III puudulikkusega tekib hepariiniresistentsus.

Looduslike antikoagulantide hulka kuuluvad valk C, valk S ja alfa2-makroglobuliin.

Valk C on proensüüm, mida aktiveerivad trombiin ja faktor Xa. Aktiveerimine toimub koos fosfolipiidide ja kaltsiumiga. Protsessi võimendavad trombomoduliin ja valk S, mis nõrgestavad trombiini võimet aktiveerida faktoreid VIII ja V. Valgu C puudulikkusega täheldatakse tromboosi kalduvust, mida täheldatakse ägeda DIC-sündroomi, respiratoorse distressi sündroomi jne korral.

Vere hüübimise ja fibrinolüüsi käigus tekivad hüübimisfaktorite edasise ensümaatilise lagundamise tulemusena sekundaarsed, looduslikud antikoagulandid.

Patoloogilised antikoagulandid puuduvad veres normaalsetes tingimustes, kuid esinevad mitmesuguste immuunhäirete korral; nende hulka kuuluvad antikehad vere hüübimisfaktorite vastu, kõige sagedamini faktorite VIII ja V vastu (esineb sageli pärast sünnitust ja ulatuslikke vereülekandeid ning immuunkompleksid - luupusantikoagulant, antitrombiin V).

Fibrinolüütiline süsteem

Fibrinolüütiline süsteem koosneb plasminogeenist ning selle aktivaatoritest ja inhibiitoritest.

Plasminogeeni aktivaatorid on rühm faktoreid, mis muudavad plasminogeeni plasmiiniks. Nende hulka kuuluvad sellised ained nagu urokinaas ja bakteriaalsed ensüümid. Aktiivse plasmiini blokeerivad antiplasmiinid kiiresti ja see eritub vereringest. Fibrinolüüsi ja vere hüübimise aktiveerimine toimub nii väliste kui ka sisemiste radade kaudu.

Fibrinolüüsi aktiveerimise sisemist rada põhjustavad samad tegurid nagu vere hüübimist, st faktorid XIIa või XIII koos kallikreiini ja kininogeeniga. Aktiveerimise välimist rada teostavad endoteelis sünteesitud koetüüpi aktivaatorid. Koetüüpi aktivaatoreid leidub paljudes keha kudedes ja vedelikes, vererakkudes. Fibrinolüüsi pärsivad antiplasmiinid alfa2-globuliin, alfa2-makroglobuliin, antitrüpsiin jne. Plasmiini süsteem on kohandatud fibriini lüüsimiseks trombides (trombides) ja lahustuvates fibriin-monomeerkompleksides (SFMC). Ja ainult selle liigse aktiveerimise korral toimub fibriini, fibrinogeeni ja teiste valkude lüüs. Aktiivne plasmiin põhjustab fibrinogeeni/fibriini järjestikuse lõhustumise koos nende lagunemisproduktide (PDF) moodustumisega, mille olemasolu näitab fibrinolüüsi aktiveerimist.

Reeglina on enamikus kliinilistes vaatlustes fibrinolüüsi aktiveerimine sekundaarne ja seotud dissemineerunud intravaskulaarse koagulatsiooniga.

Koagulatsiooni ja fibrinolüüsi käigus ilmnevad sekundaarsed, looduslikud antikoagulandid - PDF ja muud kasutatud vere hüübimisfaktorid - bioloogiliselt aktiivsed, mis toimivad trombotsüütidevastaste ainete ja antikoagulantidena.

Praegu eristatakse immuuntrombofiilseid tüsistusi ja pärilikke hemostaasi defekte.

Hemostaasi süsteem raseduse ajal

Valdav seisukoht on, et raseda naise kehas tekivad teatud tingimused dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni sündroomi tekkeks. See väljendub kogu hüübimispotentsiaali (hüübimisfaktorite koguaktiivsuse) suurenemises, trombotsüütide funktsionaalse aktiivsuse suurenemises nende arvu kerge vähenemisega, fibrinolüütilise aktiivsuse vähenemises FDP suurenemisega, antitrombiin III aktiivsuse vähenemises selle sisalduse kerge vähenemisega. Need omadused on oma olemuselt kompenseerivad ja adaptiivsed ning vajalikud nii fetoplatsentaalse kompleksi normaalseks moodustumiseks kui ka verekaotuse piiramiseks sünnituse ajal. Hemostaasi süsteemi aktiveerimisel mängivad olulist rolli muutused raseda naise kehas üldises hemodünaamikas. Fetoplatsentaalse süsteemi normaalseks toimimiseks vere kõrge hüübimispotentsiaali tingimustes tulevad mängu kompenseerivad ja adaptiivsed mehhanismid: väikese kaliibriga terminaalsete villide arvu suurenemine hüperplaasia ja kapillaaride perifeerse asukohaga, platsentaarbarjääri paksuse vähenemine süntsüütiumi hõrenemisega, süntsütiokapillaarsete membraanide moodustumine, süntsüütiaalsed sõlmed.

Hemostaasi süsteemi toimimise tunnused on seotud teatud muutustega emaka spiraalarterite süsteemis. Nendeks on trofoblastirakkude sissetung spiraalarterite seina, sisemise elastse membraani ja sisemise keskkonna asendamine paksu fibriinikihiga, endoteeli terviklikkuse häire ja kollageeni subendoteliaalsete struktuuride paljastumine. Selles protsessis on oluline ka intervilloosse ruumi avanemine koos sellele omaste morfoloogiliste ja hemodünaamiliste tunnustega.

Hemostaasi süsteemi omadused füsioloogiliselt normaalse raseduse ajal määratakse uteroplatsentaalse vereringe moodustumisega.

Trombotsüütide tase tüsistusteta raseduse ajal jääb praktiliselt muutumatuks, kuigi on uuringuid, mis on täheldanud trombotsüütide taseme langust. Kui trombotsüütide tase langeb alla 150 000/ml, on vaja uuringuid trombotsütopeenia põhjuste väljaselgitamiseks.

Raseduse ajal täheldatakse hüübimispotentsiaali suurenemist, keha näib valmistuvat võimalikuks verejooksuks sünnituse ajal. Täheldatakse kõigi hüübimisfaktorite, välja arvatud faktorite XI ja XIII, suurenemist.

Fibrinogeeni taseme tõus algab raseduse 3. kuul ja hoolimata ringleva plasma mahu suurenemisest suureneb fibrinogeeni tase raseduse lõpus vähemalt kaks korda rohkem kui raseduseta olekus.

VIII faktori (von Willebrandi faktori) aktiivsus suureneb samuti mitte ainult tervetel naistel, vaid ka hemofiilia ja von Willebrandi tõvega patsientidel. Tuleb arvestada, et selle haiguse kergete ja mõõdukate juhtudel võib selle faktori tase olla peaaegu normaalne. Erinevalt hüübimisfaktorite üldisest suurenemisest on raseduse ajal täheldatud faktori XI kerget langust raseduse lõpus ja faktori XIII (fibriini stabiliseeriva faktori) märgatavamat langust. Nende muutuste füsioloogiline roll ei ole veel selge.

Vere hüübimispotentsiaal suureneb ka seetõttu, et antitrombiin III tase väheneb, valk C suureneb peamiselt sünnitusjärgsel perioodil ning valk S väheneb raseduse ajal ja väheneb oluliselt pärast sünnitust.

Raseduse ajal täheldati fibrinolüüsi vähenemist raseduse lõpus ja sünnituse ajal. Varasel sünnitusjärgsel perioodil normaliseerub fibrinolüüsi aktiivsus. Kirjanduses on vastuolulisi andmeid FDP esinemise kohta vereringes. Uuringu tulemuste kohaselt täheldati raseduse viimastel kuudel FDP kerget suurenemist. Uuringuandmete kohaselt ei tuvastata tüsistusteta raseduse korral lagunemissaaduste sisalduse suurenemist enne sünnituse algust. J. Rand jt (1991) andmetel suureneb mõnede fibriini lagunemissaaduste fragmentide tase alates 16. rasedusnädalast ja saavutab platoo 36–40 nädalal. FDP oluline suurenemine raseduse ajal on aga tõenäoliselt fibrinolüütilise protsessi peegeldus, mis on tingitud intravaskulaarse koagulatsiooni aktiveerumisest.

Hemostaasi süsteemi muutused rasedatel naistel, kellel on antifosfolipiidsündroom

Hemostaasi süsteemi parameetrid rasedatel, kellel on antifosfolipiidsündroom, erinevad oluliselt füsioloogilise rasedusega naistel esinevatest parameetritest. Alates raseduse algusest on enamikul patsientidest trombotsüütide hemostaasi lüli muutused. Trombotsüütide agregatsioon ADP stimulatsiooni korral on 55–33% suurem kui füsioloogilise raseduse korral. Agregatsiooni suurenemise kalduvus püsib ka trombotsüütidevastase ravi taustal.

Trombotsüütide agregatsioon kollageeni mõjul on 1,8 korda suurem kui raseduse füsioloogilises kulgemises. Trombotsüütide agregatsioon adrenaliini mõjul on 39% suurem kui kontrollrühmas. Kui neid näitajaid ei õnnestu ravi mõjul vähendada, on selline püsiv trombotsüütide hüperaktiivsus aluseks trombotsüütidevastaste ainete annuse suurendamiseks või täiendavate trombotsüütidevastaste ainete määramiseks. Ristomitsiini agregatsiooni näitajad jäävad esimesel trimestril keskmiselt normi piiresse. Uuringud on näidanud, et alates raseduse varasest staadiumist on APS-iga patsientidel suurenenud trombotsüütide reaktsioon bioloogiliste indutseerijate toimele, mis tuvastatakse peamiselt trombotsüütide funktsionaalse aktiivsuse testides, näiteks agregatsioon ADP 1x103 ^M ja 1x105 ^M, arahhidoonhappe mõjul.

^{Agregatsiooniogrammide tüüpide kvalitatiivsete omaduste hindamisel ei näidanud ükski vaatlus isegi nõrkade ADP 1 x 10 7} M stiimulite mõjul disagregatsiooni (pöörduvat agregatsiooni). Seda tõendab kõverate profiili muutus nn "atüüpiliste" hüperfunktsionaalsete agregatsiooniogrammide suunas.

Raseduse esimesel trimestril muutusid plasma hemostaasi parameetrid samuti võrreldes kontrollrühmaga: täheldati AVR-i olulist kiirenemist, tromboelastogrammil lühenes r+k parameeter ja fibriinihüübe - ITP - struktuuriliste omaduste parameetri - väärtus oli oluliselt kõrgem.

Seega täheldatakse APS-iga rasedatel juba esimesel trimestril mõõdukat hüperkoagulatsiooni plasma hemostaasi lülis, mis areneb varem kui hüperkoagulatsioon, mis on seotud hemostaasi kohanemisega füsioloogiliselt kulgeva raseduse ajal. Neid muutusi, mis määravad hemostaasi hüperaktiivsuse tervikuna raseduse esimesel trimestril, ei peeta intravaskulaarse trombi moodustumise patoloogiliseks aktiveerumiseks, kuna DIC-markerite - fibriini ja fibrinogeeni lagunemissaaduste (FDP) - ilmnemist täheldasime selles raseduse etapis äärmiselt harva. FDP sisaldus esimesel trimestril ei ületanud 2x10 g/l. See oli aluseks trombotsüütide ja plasma hemostaasi lülide hüperaktiivsuse hindamiseks hüperkoagulatsioonina, mis ei vasta gestatsiooniajale ja DIC tekke taustale.

Raseduse teisel trimestril täheldati ravist hoolimata muutusi hemostaasi plasmakontsentratsioonis. Leiti, et APTT oli 10% lühem ja AVR 5% lühem kui füsioloogilises raseduses. Need andmed viitavad hüperkoagulatsiooni suurenemisele. Sama tendents täheldati ka tromboelastogrammis: kronomeetrilised koagulatsiooniindeksid r+k, Ma parameetrid ja ITP väärtused olid kõrgemad kui füsioloogilises raseduses.

Trombotsüütide hemostaasi seos täheldatakse nõrkade stimulantidega kokkupuutel statistiliselt olulist agregatsiooni suurenemist ja hüperfunktsionaalsete kõverate sagenemist, mis näitab püsivat trombotsüütide hüperaktiivsust APS-iga rasedatel naistel, kes on ravi suhtes resistentsed.

Raseduse kolmandal trimestril täheldati ravist hoolimata sama kalduvust hüperkoagulatsiooni nähtuste sagenemisele. Fibrinogeeni kontsentratsiooni näitajad, AVR ja APTT, viitavad hüperkoagulatsiooni tekkele. Kuigi tänu hemostasiogrammide paremale kontrollile õnnestub terapeutiliste meetmetega hoida hüperkoagulatsiooni füsioloogilistele parameetritele lähedastes piirides.

Arvestades, et peamised looduslikud vere hüübimise inhibiitorid sünteesitakse veresoonte seinas, sealhulgas platsenta veresoontes, on antifosfolipiidsündroomiga naistel raseduse edenedes väga oluline hinnata plasminogeeni aktivaatori inhibiitori (PAI) koguaktiivsust. PAI sisalduse määramine raseduse ajal näitas, et antifosfolipiidsündroomiga rasedatel ei ole PAI 1 ja platsenta PAI 2 blokeeriva toime suurenemist.

Plasminogeeni aktivaatori inhibiitori maksimaalne suurenemine üksikutes vaatlustes oli 9,2–9,7 U/ml (tavaliselt on see näitaja 0,3–3,5 U/ml) plasminogeeni – peamise fibrinolüütilise substraadi – üsna kõrge aktiivsuse ja sisalduse taustal (vastavalt 112–115% ja 15,3–16,3 g/l, normiga 75–150% ja 8 g/l). Hemostaasi süsteemi patoloogilise aktiivsuse (trombineemia) varajasi märke esimesel trimestril inaktiivse antitrombiin III kompleksi (TAT) taseme järgi täheldati ainult üksikutes vaatlustes, mis kinnitab prokoagulandi aktiivsuse tegelikku intravaskulaarset teket.

Hemostaasi süsteemi antikoagulantmehhanismide komponentide uuringud on näidanud valgu C (PrC) sisalduse suurt varieeruvust; enamikus vaatlustes ei sõltu selle taseme langus raseduse vanusest. PrC maksimaalne aktiivsus ei ületanud 97%, enamikus vaatlustes - 53–78% (normaalne 70–140%).

Plasminogeeni aktivaatori inhibiitori sisalduse individuaalne analüüs raseduse teisel trimestril näitas plasminogeeni aktivaatori inhibiitori järsku tõusu 75 U/ml-ni ainult ühel juhul, samas kui plasminogeeni aktivaatori inhibiitori suurenemisel esines kombinatsioon raske AT III patoloogiaga, aktiivsus 45,5%, kontsentratsioon 0,423 g/l. Kõigis teistes vaatlustes kõikus plasminogeeni aktivaatori inhibiitori sisaldus vahemikus 0,6–12,7 U/ml, keskmiselt 4,7 ± 0,08 U/ml. Lisaks jäi plasminogeeni aktivaatori inhibiitori sisaldus ka kolmandal trimestril madalaks, kõikumised olid vahemikus 0,8 kuni 10,7 U/ml, keskmiselt 3,2 ± 0,04 U/ml, ainult ühes vaatluses - 16,6 U/ml. Arvestades, et tavaliselt plasminogeeni aktivaatori inhibiitori sisalduse järsk tõus soodustab fibrinolüütilise aktiivsuse vähenemist ja lokaalset trombi moodustumist (reparatiivse fibrinolüüsi pärssimise tõttu), võib meie poolt märgitud fakte pidada endoteeli reaktsiooni puudumiseks rasedatel APS-iga naistel, mille eesmärk on veresoonte seina endoteeli poolt sünteesitud PAI 1 endoteelikomponendi süntees, ja mis veelgi olulisem, platsenta veresoonte poolt toodetud PAI 2 platsentakomponendi süsteemi puudumiseks. Võimalik seletus meie poolt märgitud teguritele võib olla endoteelirakkude ja eelkõige platsenta veresoonte funktsiooni rikkumine antifosfolipiidsündroomiga rasedatel naistel, mis on tõenäoliselt tingitud antigeeni-antikeha komplekside kinnitumisest endoteelile.

Tähelepanuväärne on see, et raseduse teisel trimestril on PRS-i aktiivsus märkimisväärselt vähenenud, 29% madalam kui kontrollrühmas.

Fibrinolüütilise süsteemi hindamine näitas järgmisi tulemusi: plasminogeeni aktiivsus oli enamikus vaatlustes esimesel trimestril kõrge 102±6,4% ja kontsentratsioon 15,7±0,0 g/l; teisel trimestril kõikus plasminogeeni aktiivsus veelgi suuremalt 112–277% ja kontsentratsioon 11,7 g/l–25,3 g/l, keskmiselt 136,8±11,2%, kontsentratsioon 14,5±0,11 g/l. Kolmandal trimestril püsisid sarnased tingimused: plasminogeeni aktiivsus kõikus 104–234% (normaalne 126,8±9,9%), kontsentratsioon 10,8–16,3 g/l, keskmiselt 14,5±0,11 g/l. Seega on antifosfolipiidsündroomiga rasedatel fibrinolüütiline potentsiaal üsna kõrge.

Seevastu fibrinolüüsi peamise inhibiitori alfa2-makroglobuliini (alfa 2Mg) sisaldus oli raseduse esimesel trimestril üsna kõrge, kõikudes 3,2–6,2 g/l (normaalne 2,4 g/l), keskmiselt 3,36±0,08 g/l; teisel trimestril vastavalt 2,9–6,2 g/l, keskmiselt 3,82±0,14 g/l.

Sarnaseid andmeid saadi ka alfa1-antitrüpsiini (α1AT) sisalduse kohta, mis raseduse kõigil trimestritel oli vahemikus 2,0 kuni 7,9 g/l. Kuna CL-Mg ja α1-AT on hilinenud ja kaudse toimega puhverinhibiitorid, avaldus nende mõju fibrinolüütilise süsteemi aktiveerimisele isegi kõrge plasminogeeni sisalduse korral antifosfolipiidsündroomiga rasedatel fibrinolüütilise potentsiaali vähenemisena, mis sarnanes raseduse füsioloogilise kulgemisega.

Hemostaasi süsteemi loetletud omadused rõhutavad hemostaasi kontroll-uuringute suurt tähtsust raseduse ajal antitrombootilise ravi optimeerimiseks ja iatrogeensete tüsistuste ennetamiseks.

Hemostaasi süsteemi uuring enne sünnitust näitas, et hemostaatiline potentsiaal jääb samaks ja hoolimata trombotsüütidevastasest ravist püsib kalduvus trombotsüütide hüperfunktsioonile.

Arvestades, et antifosfolipiidsündroomiga patsiendid saavad raseduse ajal antitrombootilisi aineid ja pärast sünnitust on antifosfolipiidsündroomiga patsientidele omane suur trombemboolsete tüsistuste risk, on hemostaasi uuring sünnitusjärgsel perioodil äärmiselt oluline.

Hemostaasiogrammide alahindamine ja ravi katkestamine kohe pärast sünnitust võivad viia kiiresti areneva hüperkoagulatsiooni ja trombemboolsete tüsistuste tekkeni. Uuringud on näidanud, et pärast sünnitust püsib vere hüübimispotentsiaal kõrge isegi nendes vaatlustes, kus patsiendid said hepariinravi. Hemostaasisüsteemi uuringuid on soovitatav läbi viia 1., 3. ja 5. päeval pärast sünnitust. Mõõdukat hüperkoagulatsiooni täheldati 49%-l sünnitajatest ja 51%-l sünnitajatest täheldati hemostaasisüsteemi aktiveerumist - hüperkoagulatsiooni suurenemist ja PDF-i ilmnemist.

Hemostaasi kaasasündinud defektid

Praegu pööratakse suurt tähelepanu geneetiliselt määratud trombofiilia vormidele, mis sarnaselt antifosfolipiidsündroomiga kaasnevad raseduse ajal trombemboolsete tüsistustega ja viivad raseduse katkemiseni igas staadiumis. Päriliku trombofiilia peamised põhjused on: antitrombiini, valkude C ja S, hepariini kofaktori H puudulikkus, faktori XII puudulikkus, düs- ja hüpoplasminogeneemia, düsfibrinogeneemia, koeplasminogeeni aktivaatori puudulikkus, vere hüübimisfaktori V geeni Leideni mutatsioon.

Lisaks neile häiretele on viimastel aastatel hüperhomotsüsteineemiat liigitatud pärilikuks trombofiilseks seisundiks – seisundiks, mille puhul ensüümi metüleentetrahüdrofolaatreduktaasi päriliku defekti tõttu on oht venoosse ja arteriaalse tromboosi tekkeks ning sellega seoses raseduse katkemiseks koos võimaliku varajase eklampsia tekkega. Tuleb märkida, et ühes viimases publikatsioonis märgiti, et hüperhomotsüsteineemiat avastati 11%-l Euroopa elanikkonnast. Erinevalt teistest pärilikest hemostaasi defektidest iseloomustab seda patoloogiat varajane raseduse katkemine juba esimesel trimestril. Hüperhomotsüsteineemia korral on foolhape väga tõhus tromboosi ennetaja.

Päriliku trombofiiliaga rasedate naiste diagnoosimisel on vajalik perekonna anamneesi väga hoolikas hindamine. Kui lähisugulastel on esinenud trombemboolseid tüsistusi noores eas, raseduse ajal, hormoonravi, sh suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutamisel, on vaja uurida pärilike hemostaasi defektide suhtes, millega kaasneb äärmiselt suur trombemboolsete tüsistuste risk.

Antitrombiin inaktiveerib trombiini, faktoreid IXa, Xa, XIa ja XPa. Alfa1-antitrombiini puudulikkus on väga trombogeenne ja moodustab kuni 50% tromboosijuhtudest raseduse ajal. Häirete heterogeensuse tõttu varieerub selle defekti esinemissagedus vahemikus 1:600 kuni 1:5000.

Valk C inaktiveerib faktoreid Va ja VIIIa. Valk S toimib valgu C kofaktorina, tugevdades selle toimet. Valkude C ja S defitsiit esineb sagedusega 1:500. Valk C raseduse ajal jääb praktiliselt muutumatuks, valgu S tase väheneb raseduse teises pooles ja normaliseerub varsti pärast sünnitust. Seega, kui valk S määratakse raseduse ajal, võivad saada valepositiivsed tulemused.

Viimastel aastatel on avaldatud palju publikatsioone trombofiilia kohta, mis on tingitud V-faktori geeni mutatsioonist, nn Leideni mutatsioonist. Selle mutatsiooni tagajärjel ei mõjuta valk C V-faktorit, mis viib trombofiilia tekkeni. Seda patoloogiat esineb 9%-l Euroopa elanikkonnast. See mutatsioon tuleb kinnitada DNA-testiga V Leideni faktori suhtes. Leideni mutatsiooni esinemissagedus on väga erinev. Seega oli Rootsi teadlaste sõnul selle hemostaasi defekti esinemissagedus tromboosiga rasedate naiste seas 46–60%, samas kui Inglismaal - vaid 14% ja Šotimaal - 8%.