Oksütotsiin, oksütotsiiniretseptorid ja sünnituse äratamise ja sünnituse stimuleerimise tõhusus

Oksütotsiini peamine bioloogiline toime imetajatel, nii in vivo kui ka in vitro, on emaka lihaste ja piimanäärme alveoole ümbritsevate müepiteliaalrakkude kokkutõmbumise stimuleerimine. Juba enne märgistatud oksütotsiini kättesaadavaks muutumist leiti, et eksogeense oksütotsiini eritumise kiirus oli imetavatel emastel rottidel oluliselt suurem kui mittelakteerivatel rottidel ning ^eH- oksütotsiini koejaotus mittetiinete rottide puhul näitas, et emakal on oksütotsiini suhtes suhteliselt kõrge afiinsus. Spetsiifilisi oksütotsiini seondumiskohti on kindlaks tehtud emakas, piimanäärmes ja selle hormooni teistes sihtorganites. Seega on seondumiskohad emaka ja piimanäärme oksütotsiini-retseptorite süsteemide lahutamatu osa.

Arvatakse, et oksütotsiini retseptori keemilise olemuse kohta pole peaaegu midagi teada. Eeldatakse, et oksütotsiin toimib plasmamembraanidele, kuna see hormoon muudab müomeetriumi ja piimajuhade elektrofüsioloogilist seisundit.

Östrogeenide mõju uurimisel oksütotsiini retseptoritele emakas näidati, et östrogeenid põhjustavad emaka spontaansete kokkutõmmete suurenemist ja oksütotsiini uterotoonilist aktiivsust. Emaka tundlikkus oksütotsiini toime suhtes muutub maksimaalseks endogeensete östrogeenide kontsentratsiooni suurenemisega nii proestruse kui ka estruse staadiumis, mis on tõenäoliselt tingitud oksütotsiini retseptorite arvu suurenemisest emakas.

Naise emakas reageerib oksütotsiinile kogu raseduse vältel. Emaka tundlikkus selle hormooni suhtes suureneb raseduse edenedes, saavutades maksimumi vahetult enne sünnitust või selle ajal. See võib olla tingitud vere östrogeeni taseme tõusust raseduse ajal ning sünnituse alguse signaaliks ei ole vere oksütotsiini taseme tõus ise, vaid emaka võime sellele tõusule reageerida.

Tsükliline AMP ja kaltsium mängivad ilmselgelt rolli oksütotsiini toimemehhanismides. Oksütotsiin võib suurendada rakuvälise Ca2+ varustust ^ja stimuleerida selle iooni vabanemist rakusisestest depoodest.

^{Ca2 +} varustuse allikas näib olevat määratud emaka elektrokeemilise seisundiga. Näiteks rakuväline Ca2 ⁺ stimuleerib depolariseeritud müomeetriumi kokkutõmbumist, samas kui rakusisene Ca2 ⁺ stimuleerib polariseeritud müomeetriumi kokkutõmbumist. Oksütotsiini täpsed toimemehhanismid on veel kindlaks määramata.

Sellega seoses pakub huvi eksogeense oksütotsiini tase veres. Fuchs jt võrdlesid oksütotsiini taset spontaanse ja oksütotsiiniga indutseeritud sünnituse ajal. Oksütotsiini tase vereplasmas ei erinenud mõlemas rühmas emaka suuõõne laienemise korral 2 cm ja 4 cm. Alates emaka suuõõne laienemisest 4-6 cm, 7-9 cm ja 10 cm, täheldati statistiliselt olulist oksütotsiini kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas nii spontaanse sünnituse kui ka oksütotsiiniga indutseeritud sünnituse korral infusioonisagedusega vastavalt 4-6, 7-9 ja 10-16 milliühikut/min (mU/min). Amico jt (1984) uurisid oksütotsiini taset 11 nõrga sünnitusega sünnitaja vereplasmas. Oksütotsiini basaalne tase kõikus vahemikus 0,4-5,94 pg/ml. Nendele sünnitajatele manustati sünteetilist oksütotsiini infusioonisageduse järkjärgulise suurendamisega 1 milliühiku/min võrra, kusjuures oksütotsiini konstantne tase vereplasmas saavutati 40 minuti pärast. Leiti lineaarne seos infundeeritud oksütotsiini annuse ja oksütotsiini keskmise taseme vahel vereplasmas vastavates ühikutes.

Lisaks oksütotsiini taseme määramisele vereplasmas on oluline punkt emaka tundlikkuse määramine oksütotsiini suhtes. Viimane on erinevatel patsientidel oluliselt erinev ja emaka tundlikkus oksütotsiini suhtes suureneb järk-järgult raseduse lõpupoole, saavutades maksimumi täisajalise raseduse ajal ja jätkates suurenemist ka sünnituse ajal. Seega, isegi suhteliselt konstantse oksütotsiini taseme korral vereplasmas suureneb emaka aktiivsus raseduse dünaamikas.

Pikka aega on arvatud, et ema veres olev oksütotsiin takistab raseduse ajal vereringes ringleva oksütotsiini taseme langemist lävitasemeni. Seda hüpoteesi pole aga kinnitust leidnud. Londonis töötas välja CN Smyth oksütotsiini testi ja näitas, et emaka maksimaalne tundlikkus oksütotsiini suhtes saavutatakse sünnituspäeval, mis oli paralleelne emakakaela küpsemisega, kuigi pole teada, kas emaka tundlikkuse ja emakakaela küpsemise vahel on seos.

On kindlaks tehtud seos vere steroidide taseme ja emaka oksütotsiini tundlikkuse vahel. Seega suurenevad kortisooli, östradiooli ja dehüdroepiandrosteroonsulfaadi tase ning progesteroon vähendab emaka tundlikkust oksütotsiini suhtes. On näidatud, et steroidhormoonid, eriti östrogeenid, on võimelised muutma rakkude ainevahetust, membraanide läbilaskvust, ensüümide aktiivsust, mõjutama sihtrakkude geneetilist aparaati ja lipiidide peroksüdatsiooni, olles antihüpoksandid. Östrogeense seeria steroidhormoonide biotransformatsioon erütrotsüütides on võimalik peroksidaasireaktsiooni kaudu.

Oksütotsiini retseptorid. Mõnede loomaliikide (rotid, küülikud) ja inimeste emakas leidub oksütotsiini retseptoreid. Hoolimata asjaolust, et oksütotsiin on kõige võimsam ja spetsiifilisem uterotroopne aine, on oksütotsiini osalemine emaka aktiveerimisel inimestel sünnituse ajal pikka aega olnud küsitav, kuna paljud teadlased ei ole suutnud tuvastada oksütotsiini taseme tõusu sünnitavate naiste veres.

Märgatav oksütotsiini retseptorite arvu suurenemine müomeetriumis võib põhjustada emaka aktivatsiooni ilma plasma oksütotsiini taset muutmata. Sünnituse alguses on oksütotsiini retseptorite kontsentratsioon oluliselt kõrgem kui ilma sünnituseta. Alates emaka suuõõne laienemisest 7 cm või rohkem, samuti sünnituse esilekutsumise mõju puudumisel leiti oksütotsiini retseptorite madal kontsentratsioon. Madalaim oksütotsiini retseptorite kontsentratsioon leiti sünnituse teise etapi alguses. On huvitav märkida, et oksütotsiini retseptorite kontsentratsioonid emaka põhjas, kehas ja alumises segmendis ei erinenud. Emaka istmusel ehk alumises segmendis oli oksütotsiini retseptorite kontsentratsioon oluliselt madalam ja emakakaelal veelgi madalam. Oksütotsiini retseptorite kontsentratsiooni selge gradient emaka põhjast emakakaelale annab molekulaarse aluse emaka kokkutõmbumisjõudude otseseks organiseerimiseks. Alumise segmendi suhtelist inaktiivsust saab seletada oksütotsiini retseptorite madala kontsentratsiooniga. Detsiduaalkoes olid need müomeetriumiga sarnased nii suuruse kui ka jaotuse poolest. See on üllatav, kuna detsidua ei ole kokkutõmbuv kude. Siiski on detsidua väga aktiivne E2 ja F2a seeria prostaglandiinide süntees _ning on kindlaks tehtud, et oksütotsiin stimuleerib prostaglandiinide sünteesi detsiduas. Kuigi selle kohta on vähe tõendeid, vahendab see efekt ilmselt siiski oksütotsiini retseptorite suurt kontsentratsiooni.

Arvatakse, et müomeetriumi tundlikkus oksütotsiini suhtes suureneb oluliselt prostaglandiinide väikese koguse juuresolekul ning et oksütotsiini poolt stimuleeritud müomeetriumi kokkutõmbumistega kaasneb prostaglandiinide vabanemine; seda efekti blokeerib prostaglandiinide süntetaasi inhibiitor indometatsiin. Selle mehhanismi puudumine võib hästi seletada emaka tundlikkuse puudumist oksütotsiini suhtes raseduse ajal ning prostaglandiinide vabanemine võib seletada oksütotsiini suurt tundlikkust sünnituse ajal. See võib selgitada ka oksütotsiini tundlikkuse märkimisväärset suurenemist, mis tekib lootekestade rebenemise korral ja millega kaasneb prostaglandiinide lokaalne vabanemine.

Kuigi oksütotsiini kliiniline kasutamine peaks nüüdseks olema hästi mõistetav, tuleb korrata mitmeid eripärasid, kuna need on sünnitusabi praktika pidevalt muutuvas keskkonnas unustatud.

Inimese emakas on raseduse ajal oksütotsiini suhtes väga tundetu. See tundlikkuse puudumine tuleneb tõenäoliselt terve platsenta olemasolust, mis toodab suures koguses progesterooni, ja võib olla tingitud väga madalast lokaalse prostaglandiini sünteesi tasemest. Seetõttu on oksütotsiin kasutu primaarse ainena abordi esilekutsumiseks või hüdatidiformsete moolide või vahelejäänud abordi raviks. "Start-östrogeen" ei ole kasulik emakasisese loote surma korral, mis toimub tervete membraanide korral; oksütotsiin muutub efektiivseks alles 3–4 nädalat pärast loote surma, kui platsenta on lakanud toimimast, või pärast amniotoomiat, mis aktiveerib lokaalse prostaglandiini vabanemise. Samamoodi on oksütotsiin ebaefektiivne emakakaela "küpsetamisel" enne membraanide rebenemist. Teisest küljest võib oksütotsiin olla efektiivne ergometriini toime võimendamisel, soodustades emaka kokkutõmbeid pärast aborti või sünnitust. Uuriti oksütotsiini mõju fosfoinositiidide metabolismile isoleeritud inimese müomeetriumi kokkutõmbuval ribal ja leiti, et see toime on universaalne ja avaldub nii väljaspool rasedust kui ka raseduse ajal. Müomeetriumi spontaanset kontraktiilset aktiivsust moduleerib fosfoinositiidide süsteem.

Neomütsiin (0,5 mM), fosfoinositiidide metabolismi inhibiitor, vähendas spontaansete ja oksütotsiini poolt indutseeritud (10 RÜ/ml) kokkutõmmete amplituudi. Oksütotsiini kontsentratsiooni suurendamine (10 RÜ/ml) põhjustas aga taas müomeetriumi riba kokkutõmbeid. Mitterasedate müomeetriumi ribadega toimimiseks oli vaja suuremat oksütotsiini kontsentratsiooni (10 RÜ/ml). Neomütsiin (0,5 mM) ei mõjutanud proteiinkinaas C aktivaatorite toimet. Glütserool põhjustas kokkutõmmete sageduse suurenemist ja forboolester indutseeris pikema toonilise komponendi. Staurosporiin, proteiinkinaas C blokaator, vähendas nii spontaansete kui ka oksütotsiini poolt indutseeritud müomeetriumi kokkutõmmete amplituudi ja sagedust. Selgus staurosporiini ja forboolestri konkureeriv toime proteiinkinaas C-le.

Rakusisene Ca taseme tõus on üks fosfoinositiidide hüdrolüüsi tagajärgi. Kui kaltsiumikanalid blokeeriti verapamiiliga (1 μM) ja lahuses olevad Ca-ioonid vähenesid, siis olid spontaansed ja oksütotsiini poolt indutseeritud müomeetriumi kokkutõmbed alati pärsitud. Neid eksperimentaalseid andmeid kinnitavad ka esmasünnitajate sünnitusanomaaliate kliinilised vaatlused. Esmasünnitajatel, kelle somaatiline ja sünnitusjärgne anamnees oli tüsistusteta, leiti sünnitusanomaaliate kõrge esinemissagedus, mis viitab muutustele paljudes emaka kontraktiilsust reguleerivates ühendustes. Esmasünnitajate sünnitusanomaaliate tekke patogeneetiliste mehhanismide selgitamine nõuab põhjalikke teaduslikke uuringuid, mis hõlmavad hormonaalseid, biokeemilisi ja elektrofüsioloogilisi meetodeid.

Uurides efektiivsete sünnituskontraktsioonide biomehaanikat, usub ta, et emakakaela deformatsiooni rekonstrueerimise väline töö esimesel sünnitusperioodil on lahutamatu osa mitmete funktsionaalse-morfoloogiliste ja füsioloogiliste nähtuste omavahel seotud interaktsioonist:

• müotsüütidest pärineva "puhkehüpertroofia" blokaadi täielik eemaldamine koos nende spontaanse kontraktiilse aktiivsuse aktiveerimisega;
• müomeetriumi kontraktiilsete ühikute funktsionaalne homogeensus, mis on omavahel otseses mehaanilises ühenduses;
• emakakaela koe optimaalne deformatsioonikindlus;
• kahe funktsionaalselt isoleeritud hüdraulilise õõnsuse moodustumine sünnitusjärgses emakas;
• vere sadestumine ja väljavool emaka veresoonte reservuaaridest koos muutustega selle funktsionaalsete sektsioonide õõnesisesetes mahtudes.

On teada, et müomeetriumi tundlikkus suureneb raseduse viimastel päevadel ja selle tundlikkuse suurenemise biokeemiliseks ekvivalendiks on oksütotsiini retseptorite arvu suurenemine müomeetriumis. Seega võib oletada, et oksütotsiin osaleb sünnituse arengu eest vastutavates protsessides, kusjuures oksütotsiini retseptorite järsku suurenemist müomeetriumis ja detsiduas täheldati vahetult enne raseduse lõppu. Kasutades spetsiaalselt väljatöötatud tehnikat, mis hõlmas väga õhukesi inimese müomeetriumi ribasid ristlõikega 2,2–103 mm2 ^ja 6,1–10-3 mm2, ^leiti, et oksütotsiini põhjustatud kokkutõmmete maksimaalne amplituud oli kõrgeim võrreldes prostaglandiin F2a _-ga^{jamõnevõrra} väiksem kui prostaglandiin E2 põhjustatud.

Mitmed kaasaegsed eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et emaka aktiivsuse füsioloogiline tähtsus raseduse algstaadiumis on teadmata. Seega leiti lammaste vereplasmas raseduse algstaadiumis kõrge oksütotsiini kontsentratsioon, mis ei põhjusta müomeetriumi aktiivsuse suurenemist. Seda saab seletada oksütotsiini retseptorite madala tasemega müomeetriumis nendes etappides. Need stimuleerivad lammastel emaka kokkutõmbeid ja on eelkõige olulised sünnitusprotsessis, samas kui lammaste endomeetriumis olevad oksütotsiini retseptorid vahendavad humoraalset vastust - prostaglandiin F2a _vabanemist.

Oksütotsiini retseptorite kontsentratsioon püsib kogu raseduse vältel madal ning suureneb järsult paar tundi enne sünnitust, püsib maksimaalsel tasemel sünnituse ajal ja seejärel langeb sünnituseelsele tasemele 1–2 päeva pärast sünnitust. Samuti on leitud positiivne korrelatsioon oksütotsiini retseptorite kontsentratsiooni ja Montevideo ühikutes mõõdetud emaka aktiivsuse vahel. Seega reguleerib oksütotsiini retseptorite kontsentratsioon emaka tundlikkust oksütotsiini suhtes. Lisaks on inimese emakas raseduse alguses oksütotsiini suhtes suhteliselt tundetu, kuid muutub vahetult enne sünnitust selle suhtes väga tundlikuks. Emaka kokkutõmmete esilekutsumiseks 7. rasedusnädalal on vaja oksütotsiini annust suurendada 50–100-kordselt võrreldes täisajalise rasedusega.

Kooskõlas müomeetriumi oksütotsiini tundlikkuse muutustega oli oksütotsiini retseptorite kontsentratsioon mitterasedas emakas madal, seejärel täheldati nende kontsentratsiooni suurenemist 13.–17. rasedusnädalal ja seejärel 10-kordset suurenemist 28.–36. rasedusnädalal. Vahetult enne sünnitust suureneb oksütotsiini retseptorite tase lisaks 40%. Raseduse algstaadiumis on nende kontsentratsiooni suurenemine vaid 2 korda ning sünnituse ajal suureneb oksütotsiini retseptorite arv müomeetriumis ISO korda võrreldes mitterasedate naistega.

Oluline on märkida, et oksütotsiini retseptorite kontsentratsioon oli oluliselt madalam neil rasedatel, kellel sünnituse esilekutsumine oksütotsiiniga oli ebaefektiivne, samuti ajalise raseduse ajal.

Oksütotsiini kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed on minimaalsed, kui seda manustatakse suurtes annustes intravenoosselt. Siiski esinevad veemürgitust ja entsefalopaatiat siiski, kuna ei teadvustata, et oksütotsiinil on suurtes annustes antidiureetiline toime ning et selle kasutamisel on vajalik vedeliku tarbimise ja elektrolüütide tasakaalu range kontroll. Veemürgitust iseloomustab iiveldus, oksendamine, isutus, kehakaalu tõus ja letargia. Nüüdseks on üldiselt aktsepteeritud, et oksütotsiini intramuskulaarne, nasaalne ja suukaudne manustamisviis on sünnituse ajal vastuvõetamatu ning sellega kaasneb teatav emaka rebendi oht. Asjaolu, et prostaglandiinid suurendavad oluliselt emaka tundlikkust oksütotsiini suhtes, ei ole sünnituspraktikas veel täielikult mõistetud ning emaka rebendi juhtumeid on täheldatud naistel, kes saavad oksütotsiini täisannuseid pärast prostaglandiinide manustamist emakakaela küpsemise ja laienemise kiirendamiseks.

On sünteesitud ja katsetes testitud väga suurt hulka oksütotsiini analooge. Ükski neist ei ole kliinilises praktikas oksütotsiini ees selgeid eeliseid näidanud.

Uterotooniliste ravimite manustamise vastunäidustused on järgmised:

• loote ja ema vaagna suuruse erinevus (anatoomiliselt ja kliiniliselt kitsas vaagen);
• armi olemasolu emakal pärast varasemaid operatsioone (keisrilõige, müomatoossete sõlmede enukleatsioon, metroplastika jne);
• ema väsimus sünnituse ajal;
• loote vale asend ja esitusviis;
• emakasisene loote distress;
• täielik platsenta previa;
• normaalselt ja madalal asetseva platsenta irdumine;
• tupe stenoosi olemasolu, arm pärast paranenud kolmanda astme perineumi rebendit ja muud armi muutused pehmes sünnituskanalis;
• emakakaela düstoopia, atresia ja armi muutused;
• Allergiline talumatus oksütootiliste ainete suhtes.

Oksütotsiini manustamist tuleks alustada annusega 0,5–1,0 mIU/min ja kui hoolikal hindamisel ei ilmne hüperstimulatsiooni ega loote ohtliku seisundi märke, võib ravimi annust perioodiliselt suurendada 0,5 mIU/min võrra, tehes 20–30-minutilise pausi. Enamikul sünnitavatest naistest on toime täheldatud oksütotsiini annustega, mis ei ületa 8 mIU/min.