Rasedus ja viljastamine

Enamik arste peab raseduse alguseks viimase menstruatsiooni esimest päeva. Seda perioodi nimetatakse menstruatsiooniperioodiks ja see algab umbes kaks nädalat enne viljastumist. Siin on põhiteavet viljastumise kohta:

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Ovulatsioon

Igal kuul hakkab ühes naise munasarjas väikeses vedelikuga täidetud kotikeses arenema teatud arv ebaküpseid munarakke. Üks kotikestest küpseb lõpuni. See "domineeriv folliikul" pärsib teiste folliikulite kasvu, misjärel need enam ei kasva ja degenereeruvad. Küps folliikul rebeneb ja vabastab munarakud munasarjast (ovulatsioon). Ovulatsioon toimub tavaliselt kaks nädalat enne naise järgmist menstruatsiooni.

Kollaskeha areng

Pärast ovulatsiooni areneb lõhkenud folliikulist moodustis, mida nimetatakse kollaskehaks ja mis eritab kahte tüüpi hormoone – progesterooni ja östrogeeni. Progesteroon aitab endomeetriumi (emaka limaskesta) paksendades seda ette valmistada embrüo implanteerimiseks.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Muna vabanemine

Munarakk vabaneb ja liigub munajuhasse, kus see jääb seni, kuni viljastumise ajal sinna siseneb vähemalt üks spermatosoid (munarakk ja sperma, vt allpool). Munarakku saab viljastada 24 tunni jooksul pärast ovulatsiooni. Keskmiselt toimuvad ovulatsioon ja viljastumine kaks nädalat pärast viimast menstruatsiooni.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Menstruaaltsükkel

Kui sperma ei viljasta munarakku, siis nii munarakk kui ka kollaskeha degenereeruvad; ka kõrgenenud hormoonide tase kaob. Seejärel irdub endomeetriumi funktsionaalne kiht, mis viib menstruaalverejooksuni. Tsükkel kordub.

Viljastamine

Kui sperma jõuab küpse munarakuni, viljastab ta selle. Kui sperma jõuab munarakuni, toimub munaraku valgukestas muutus, mis ei lase spermal enam siseneda. Sel hetkel pannakse paika lapse geneetiline teave, sealhulgas sugu. Ema annab ainult X-kromosoome (ema=XX); kui Y-sperma viljastab munaraku, on laps meessoost (XY); kui X-sperma viljastab, on laps naissoost (XX).

Viljastumine ei ole ainult munaraku ja seemneraku tuumamaterjali summeerimine – see on keeruline bioloogiliste protsesside kogum. Munarakku ümbritsevad granulosarakud, mida nimetatakse corona radiata'ks. Corona radiata ja munaraku vahele moodustub zona pellucida, mis sisaldab spetsiifilisi retseptoreid spermatosoidide jaoks, takistades polüspermiat ja tagades viljastatud munaraku liikumise mööda munajuha emakasse. Zona pellucida koosneb glükoproteiinidest, mida eritab kasvav munarakk.

Meioos taastub ovulatsiooni ajal. Meioosi taastumist täheldatakse pärast ovulatsioonieelset LH piiki. Küpse munaraku meioos on seotud tuumamembraani kadumisega, kromatiini kahevalentse moodustumisega ja kromosoomide eraldumisega. Meioos lõpeb polaarkeha vabanemisega viljastumise ajal. Meioosi normaalseks protsessiks on vajalik kõrge östradiooli kontsentratsioon follikulaarvedelikus.

Isasloomade sugurakud seemnejuhades moodustavad mitootilise jagunemise tulemusena esimese järgu spermatotsüüte, mis läbivad mitu küpsemise etappi sarnaselt emase munaraku omaga. Meiootilise jagunemise tulemusena moodustuvad teise järgu spermatotsüüdid, mis sisaldavad poole vähem kromosoome (23). Teise järgu spermatotsüüdid küpsevad spermatiidideks ja enam jagunemata muutuvad spermatosoidideks. Järjestikuste küpsemisetappide kogumit nimetatakse spermatogeenseks tsükliks. Inimestel lõpeb see tsükkel 74 päevaga ja diferentseerumata spermatogooniumist saab kõrgelt spetsialiseerunud spermatosoidiks, mis on võimeline iseseisvalt liikuma ja millel on munarakku tungimiseks vajalik ensüümide komplekt. Liikumisenergiat annavad mitmed tegurid, sealhulgas cAMP, Ca2 ⁺, katehhoolamiinid, valgu liikuvusfaktor, valgu karboksümetülaas. Värskes spermas olevad spermatosoidid ei ole viljastumisvõimelised. Nad omandavad selle võime, kui nad sisenevad emasloomade suguteedesse, kus nad kaotavad membraani antigeeni - toimub kapasitatsioon. Munarakk omakorda eritab produkti, mis lahustab spermatosoidi pea tuuma katvaid akrosoomi vesiikuleid, kus asub isapoolse päritoluga geneetiline fond. Arvatakse, et viljastumisprotsess toimub munajuha ampullaarses osas. Selles protsessis osaleb aktiivselt munajuha lehter, mis tihedalt külgneb munasarja osaga, mille pinnale ulatub folliikul, ja justkui imeb munaraku sisse. Munajuhade epiteeli poolt eritatavate ensüümide mõjul vabaneb munarakk corona radiata rakkudest. Viljastumisprotsessi olemus seisneb emas- ja isassugurakkude ühinemises, sulandumises, mis on vanempõlve organismidest eraldatud, üheks uueks rakuks - sügoodiks, mis ei ole mitte ainult rakk, vaid ka uue põlvkonna organism.

Sperma viib munarakku peamiselt oma tuumamaterjali, mis kombineerub munaraku tuumamaterjaliga üheks sügoodi tuumaks.

Munaraku küpsemise ja viljastumise protsess toimub keeruliste endokriinsete ja immunoloogiliste protsesside abil. Eetiliste probleemide tõttu pole neid protsesse inimestel piisavalt uuritud. Meie teadmised pärinevad peamiselt loomkatsetest, millel on palju ühist nende protsessidega inimestel. Tänu uute reproduktiivtehnoloogiate arendamisele in vitro viljastamise programmides on uuritud inimese embrüo arengu etappe kuni blastotsüsti staadiumini in vitro. Tänu nendele uuringutele on kogunenud suur hulk materjali varajase embrüo arengu mehhanismide, selle liikumise läbi munajuha ja implantatsiooni uurimise kohta.

Pärast viljastumist liigub sügoot mööda munajuha, läbides keeruka arenguprotsessi. Esimene jagunemine (kahe blastomeeri staadium) toimub alles teisel päeval pärast viljastumist. Mööda munajuha liikudes läbib sügoot täieliku asünkroonse lõhustumise, mis viib moorula moodustumiseni. Selleks ajaks on embrüo vabanenud vitelliinist ja läbipaistvatest membraanidest ning moorula staadiumis siseneb embrüo emakasse, esindades lahtist blastomeeride kompleksi. Läbiminek munajuhast on üks raseduse kriitilisi hetki. On kindlaks tehtud, et emaka/varajase embrüo ja munajuha epiteeli vahelist suhet reguleerib autokriinne ja parakriinne rada, pakkudes embrüole keskkonda, mis soodustab viljastumisprotsesse ja varajast embrüonaalset arengut. Arvatakse, et nende protsesside regulaatoriks on gonadotroopne vabastav hormoon, mida toodavad nii implantatsioonieelne embrüo kui ka munajuhade epiteel.

Munajuhade epiteel ekspresseerib GnRH ja GnRH retseptoreid ribonukleiinhappe (mRNA) ja valkude virgatsainetena. Selgus, et see ekspressioon on tsüklist sõltuv ja ilmneb peamiselt tsükli luteaalfaasis. Nendele andmetele tuginedes usub rühm teadlasi, et munajuhade GnRH mängib olulist rolli autokriin-parakriinse raja regulatsioonis viljastumisel, embrüo varajasel arengul ja implantatsioonil, kuna emaka epiteelis on "implantatsiooniakna" maksimaalse arengu perioodil märkimisväärses koguses GnRH retseptoreid.

On näidatud, et embrüos täheldatakse GnRH, mRNA ja valgu ekspressiooni ning see suureneb, kui moorula muutub blastotsüstiks. Arvatakse, et embrüo interaktsioon munajuha epiteeli ja endomeetriumiga toimub GnRH süsteemi kaudu, mis tagab embrüo arengu ja endomeetriumi vastuvõtlikkuse. Ja taas rõhutavad paljud teadlased embrüo sünkroonse arengu ja kõigi interaktsioonimehhanismide vajalikkust. Kui embrüo transport võib mingil põhjusel edasi lükkuda, võib trofoblast enne emakasse sisenemist näidata oma invasiivseid omadusi. Sellisel juhul võib tekkida munajuhade rasedus. Kiire liikumise korral siseneb embrüo emakasse, kus endomeetriumi vastuvõtlikkus puudub ja implantatsioon ei pruugi toimuda või jääb embrüo kinni emaka alumistesse osadesse, st kohta, mis on munaraku edasiseks arenguks vähem sobiv.

[ 12 ], [ 13 ]

Munaraku implanteerimine

24 tunni jooksul pärast viljastamist hakkab munarakk aktiivselt rakkudeks jagunema. See jääb munajuhasse umbes kolmeks päevaks. Sügoot (viljastatud munarakk) jätkab jagunemist, liikudes aeglaselt munajuha mööda emakasse, kus see kinnitub endomeetriumi külge (pesastunud). Sügootist saab esmalt rakkude kogum, seejärel õõnes rakkude pall ehk blastotsüst (embrüokon). Enne implantatsiooni tuleb blastotsüst oma kaitsekattest välja. Kui blastotsüst läheneb endomeetriumile, soodustavad hormonaalsed vahetused selle kinnitumist. Mõnedel naistel esineb implantatsiooni ajal mõne päeva jooksul määrimist või kerget veritsust. Endomeetrium pakseneb ja emakakael sulgub limaga.

Kolme nädala jooksul kasvavad blastotsüsti rakud rakkude klastriks, moodustades lapse esimesed närvirakud. Last nimetatakse embrüoks viljastumise hetkest kuni kaheksanda rasedusnädalani, pärast mida nimetatakse teda looteks kuni sünnini.

Implantatsiooniprotsess saab toimuda ainult siis, kui emakasse sisenev embrüo on jõudnud blastotsüsti staadiumisse. Blastotsüst koosneb rakkude sisemisest osast - endodermist, millest embrüo ise moodustub, ja rakkude väliskihist - trofektodermist - platsenta eelkäijast. Arvatakse, et preimplantatsiooni staadiumis ekspresseerib blastotsüst preimplantatsioonifaktorit (PIF), veresoonte endoteeli kasvufaktorit (VEGF), samuti mRNA-d ja valku VEGF-ile, mis võimaldab embrüol väga kiiresti läbi viia angiogeneesi edukaks platsentatsiooniks ja loob vajalikud tingimused selle edasiseks arenguks.

Edukaks implantatsiooniks on vajalik, et endomeetriumis ilmneksid kõik vajalikud muutused endomeetriumi rakkude diferentseerumises, et tekiks "implantatsiooniaken", mida tavaliselt täheldatakse 6.-7. päeval pärast ovulatsiooni, ning et blastotsüst saavutaks teatud küpsusastme ja proteaasid aktiveeruksid, mis hõlbustab blastotsüsti edasiliikumist endomeetriumi. "Endomeetriumi retseptiivsus on endomeetriumi ajaliste ja ruumiliste muutuste kompleksi kulminatsioon, mida reguleerivad steroidhormoonid." "Implantatsiooniakna" ilmumise ja blastotsüsti küpsemise protsessid peavad olema sünkroonsed. Kui seda ei juhtu, siis implantatsiooni ei toimu või rasedus katkeb selle algstaadiumis.

Enne implanteerimist on endomeetriumi pinnaepiteel kaetud mutsiiniga, mis hoiab ära blastotsüsti enneaegse implantatsiooni ja kaitseb nakkuse eest, eriti Muc1-episialiiniga, millel on omamoodi barjääriroll naise reproduktiivtrakti füsioloogia erinevates aspektides. Selleks ajaks, kui "implantatsiooniaken" avaneb, on embrüo poolt toodetud proteaaside poolt hävitatud mutsiini hulk.

Blastotsüsti implantatsioon endomeetriumi hõlmab kahte etappi: 1. etapp - kahe rakulise struktuuri adhesioon ja 2. etapp - endomeetriumi strooma detsidualiseerumine. Äärmiselt huvitav küsimus on see, kuidas embrüo tuvastab implantatsioonikoha, mis jääb endiselt avatuks. Alates hetkest, mil blastotsüsti siseneb emakasse, kuni implantatsiooni alguseni kulub 2-3 päeva. Hüpoteetiliselt eeldatakse, et embrüo eritab lahustuvaid faktoreid/molekule, mis endomeetriumile toimides valmistavad seda ette implantatsiooniks. Adhesioonil on implantatsiooniprotsessis võtmeroll, kuid see protsess, mis võimaldab kahel erineval rakumassil koos püsida, on äärmiselt keeruline. Sellesse on kaasatud tohutu hulk tegureid. Arvatakse, et integriinidel on implantatsiooni ajal adhesioonis juhtiv roll. Integriin-01 on eriti oluline; selle ekspressioon suureneb implantatsiooni ajal. Integriinidel endil aga puudub ensümaatiline aktiivsus ja tsütoplasmaatilise signaali genereerimiseks peavad nad olema seotud valkudega. Jaapani teadlaste rühma läbiviidud uuring näitas, et väikesed guanosiintrifosfaati siduvad valgud RhoA muudavad integriinid aktiivseks integriiniks, mis on võimeline osalema rakkude adhesioonis.

Lisaks integriinidele hõlmavad adhesioonimolekulid valke nagu trofiiniin, bustiin ja tastiin.

Trofiniin on membraanvalk, mida ekspresseeritakse endomeetriumi epiteeli pinnal implantatsioonikohas ja blastotsüsti trofektodermi apikaalsel pinnal. Bustiin ja tustiin on tsütoplasmaatilised valgud, mis moodustavad trofiniiniga seotuna aktiivse adhesiivkompleksi. Need molekulid osalevad mitte ainult implantatsioonis, vaid ka platsenta edasises arengus. Rakuvälised maatriksimolekulid, osteokantin ja laminiin, osalevad adhesioonis.

Äärmiselt oluline roll on erinevatel kasvufaktoritel. Teadlased pööravad erilist tähelepanu insuliinilaadsete kasvufaktorite ja neid siduvate valkude, eriti IGFBP, rollile implantatsioonis. Need valgud mängivad rolli mitte ainult implantatsiooniprotsessis, vaid ka vaskulaarsete reaktsioonide modelleerimisel ja müomeetriumi kasvu reguleerimisel. Paria jt (2001) andmetel mängivad implantatsiooniprotsessides olulist rolli hepariini siduv epidermaalne kasvufaktor (HB-EGF), mida ekspresseeritakse nii endomeetriumis kui ka embrüos, samuti fibroblastide kasvufaktor (FGF), luu morfogeenne valk (BMP) jne. Pärast endomeetriumi ja trofoblasti kahe rakulise süsteemi adhesiooni algab trofoblastide invasioonifaas. Trofoblastirakud eritavad proteaasi ensüüme, mis võimaldavad trofoblastil end rakkude vahelt stroomasse "pigistada", lüüsides rakuvälist maatriksit ensüümi metalloproteaasi (MMP) abil. Trofoblasti insuliinilaadne kasvufaktor II on trofoblasti kõige olulisem kasvufaktor.

Implantatsiooni ajal on kogu endomeetrium läbi imbunud immunokompetentsetest rakkudest, mis on trofoblastide ja endomeetriumi interaktsiooni üks olulisemaid komponente. Immunoloogiline suhe embrüo ja ema vahel raseduse ajal on sarnane siiriku ja retsipiendi reaktsioonides täheldatule. Arvati, et emakasse implantatsiooni kontrollitakse sarnasel viisil T-rakkude kaudu, mis tunnevad ära platsenta poolt ekspresseeritud loote alloantigeene. Hiljutised uuringud on aga näidanud, et implantatsioon võib hõlmata uut allogeenset äratundmisrada, mis põhineb NK-rakkudel, mitte T-rakkudel. Trofoblast ei ekspresseeri HLAI ega II klassi antigeene, kuid see ekspresseerib polümorfset HLA-G antigeeni. See isalt saadud antigeen toimib adhesioonimolekulina suurte granuleeritud leukotsüütide CD8 antigeenidele, mille arv endomeetriumis suureneb luteiini faasi keskel. Need NK-rakud CD3-CD8+ CD56+ markeritega on funktsionaalselt inertsemad Th1-ga seotud tsütokiinide, näiteks TNFcc ja IFN-γ, tootmisel võrreldes CD8-CD56+ detsiduaalsete granuleeritud leukotsüütidega. Lisaks ekspresseerib trofoblast madala seondumisvõimega (afiinsusega) retseptoreid tsütokiinide TNFα, IFN-γ ja GM-CSF suhtes. Selle tulemusena tekib domineeriv reaktsioon loote antigeenidele, mis on põhjustatud vastusest Th2 kaudu, st toodetakse valdavalt mitte põletikku soodustavaid tsütokiine, vaid vastupidi, regulatiivseid tsütokiine (il-4, il-10, il-13 jne). Normaalne tasakaal Th1 ja Th2 vahel soodustab edukamat trofoblastide invasiooni. Põletikku soodustavate tsütokiinide liigne tootmine piirab trofoblastide invasiooni ja aeglustab platsenta normaalset arengut, mille tõttu väheneb hormoonide ja valkude tootmine. Lisaks suurendavad T-tsütokiinid protrombiinkinaasi aktiivsust ja aktiveerivad hüübimismehhanisme, põhjustades tromboosi ja trofoblastide irdumist.

Lisaks mõjutavad immunosupressiivset seisundit loote ja amnioni poolt toodetavad molekulid - fetuiin ja spermiin. Need molekulid pärsivad TNF tootmist. HU-G ekspressioon trofoblastirakkudel inhibeerib NK-rakkude retseptoreid ja vähendab seega ka immunoloogilist agressiooni sissetungiva trofoblasti vastu.

Detsiduaalsed stroomarakud ja NK-rakud toodavad tsütokiine GM-CSF, CSF-1, aINF, TGFβ, mis on vajalikud trofoblastide kasvuks ja arenguks, proliferatsiooniks ja diferentseerumiseks.

Trofoblasti kasvu ja arengu tulemusena suureneb hormoonide tootmine. Progesteroon on eriti oluline immuunsuhete jaoks. Progesteroon stimuleerib lokaalselt platsenta valkude, eriti valgu TJ6 tootmist, seondub detsiduaalsete leukotsüütidega CD56+16+, põhjustades nende apoptoosi (loomulik rakusurm).

Vastuseks trofoblastide kasvule ja emaka invasioonile spiraalsetesse arterioolidesse toodab ema antikehi (blokeerides), millel on immunotroofne funktsioon ja mis blokeerivad lokaalset immuunvastust. Platsentast saab immunoloogiliselt privilegeeritud organ. Normaalselt areneva raseduse korral saavutatakse see immuunne tasakaal 10.–12. rasedusnädalaks.

Rasedus ja hormoonid

Inimese kooriongonadotropiin on hormoon, mis ilmub ema veres viljastumise hetkest alates. Seda toodavad platsenta rakud. See on hormoon, mida saab rasedustestiga tuvastada, kuid selle tase muutub piisavalt kõrgeks, et seda oleks võimalik tuvastada alles 3-4 nädalat pärast viimase menstruatsiooni esimest päeva.

Raseduse arengu etappe nimetatakse trimestriteks ehk 3-kuulisteks perioodideks, kuna iga etapi jooksul toimuvad olulised muutused.