Aju vananeb kihtidena: sensoorse ajukoore sisenemiskiht pakseneb, samas kui sügavad kihid muutuvad õhemaks.

Ajakirjas Nature Neuroscience avaldatud artikkel näitab, kuidas vananemine mõjutab sensoorse ajukoore kihte inimestel ja hiirtel erinevalt. Vanematel täiskasvanutel tundub „sisenemiskiht“ IV paksem ja müeliniseeritum, samas kui sügavad kihid (V–VI) muutuvad õhemaks, hoolimata müeliini üldise suurenemisest. Hiirtega tehtud koe- ja kaltsiumikatsetes suurenes sensoorsete neuronite aktiivsus vanusega ja PV interneuronite tihedus, mis on tõenäoline ergastuse/inhibeerimise tasakaalu säilitamise „kompensaator“, suurenes. Teisisõnu, ajukoor ei vanane ühtlaselt, vaid kihtidena.

Taust

• Mida tavaliselt aju vananemise kohta arvatakse. Tihti öeldakse, et "ajukoor õheneb vanusega" - ja see seletab kõik. Kuid see on kogu ajukoore paksuse keskmine pilt, arvestamata, et ajukoor on "kihiline kook", millel on igal kihil erinevad ülesanded.
• Jäi selgusetuks, kas ajukoor vananeb ühtlaselt või on igal kihil oma rada. Eriti sensoorses ajukoores, kus neljas kiht (IV kiht) saab sisendit talamusest („sisendport“) ja sügavamad kihid saadavad käske allavoolu. Varased uuringud vihjasid kiht-kihi haaval toimuvatele nihketele, kuid otseseid ja kõrge eraldusvõimega inimandmeid oli vähe.
• Miks on seda nüüd lihtsam uurida. On tekkinud 7-T MRI meetodid, mis analüüsivad struktuuri ja funktsiooni kiht-kihilt, samuti kvantitatiivsed müeliinikaardid (qT1, QSM). Neid saab võrrelda hiirtega tehtud katsetega – alates neuronaalse aktiivsuse kahefootonilisest „kaltsiumi” pildistamisest kuni histoloogiani. See „inimese ↔ hiire” disain võimaldab meil kontrollida, kas vananemine toimub tõepoolest kihtidena ja mitte lihtsalt „keskmistatakse” kogu ajukoore ulatuses.
• Vihjed mudelitest. Loomadel suurenevad sensoorsed reaktsioonid sageli vanusega ja parvalbumiini (PV) valgu inhibeerivad interneuronid on sageli ümber programmeeritud – need on „pidurirakud“, mis hoiavad võrgustiku „üleerutumise“ eest. Kui nende tihedus või funktsioon muutub, saab võrgustik kompenseerida vanusega seotud nihkeid sisendsignaalides.

Mida nad tegid?

DZNE (Saksamaa), Magdeburgi ja Tübingeni ülikoolide ning partnerite meeskond võrdles noorte ja vanade inimeste rühmi, kasutades ülikõrge väljaga 7-T magnetresonantstomograafiat: nad mõõtsid kihi paksust, müeliini asendajat (qT1) ja magnetilist vastuvõtlikkust (QSM), samuti funktsionaalseid reaktsioone sõrmede taktiilsele stimulatsioonile. Paralleelselt viidi läbi kahe footoni kaltsiumikuvamine hiirte tünnikoores ja tehti post mortem müeliinianalüüsid. See „kakskeelne“ disain (inimene ↔ hiir) võimaldas meil võrrelda vananemismustreid kihtide tasandil.

Peamised järeldused – lihtsate sõnadega

• IV kiht (sisendkanal) on vanematel täiskasvanutel suurem ja müeliniseeritum, ulatuslikumate sensoorsete sisendsignaalidega. Sügavamad kihid on õhemad, kuigi ka neil on märke suuremast müeliniseerumisest. Normaalne "keskmine ajukoore paksus" varjab neid erinevaid nihkeid, seega on kihispetsiifilised näitajad informatiivsemad.
• Sõrmekaartide „piirid” (sõrmede vahel olevad alad, kus müeliinisisaldus on madal) säilivad vanusega – lagunemisel selgeid piire ei leitud.
• Hiirtel täheldati vanusega suuremat sensoorsete neuronite aktivatsiooni ja PV interneuronite (nn pidurirakkude) tihedust, mis võib olla kompensatsiooniks, et võrgustikud ei „metsikult jookseks“. Hiirte kortikaalne müeliin näitas vanusega seotud dünaamikat, sealhulgas täiskasvanuea pikenemist ja vanaduse lühenemist (pööratud U-kõver).

Miks see oluline on?

• Kõik ei seisne "hõõrumises". Jah, vanematel inimestel on ajukoor keskmiselt õhem, kuid see "keskmine" peidab endas võtme: erinevad kihid muutuvad erinevalt. Diagnostika ja teaduse jaoks on täpsem vaadata profiili kihtide kaupa, mitte ainult üldist paksust.
• Neurobioloogilised tagajärjed. IV kihi paksenemine/müeliniseerumine ja suurenenud PV inhibeerimine näivad olevat hiiremudelites kohandus: sisendsignaalid on pikemad ja laiemad ning süsteem lisab üleaktiveerimise ohjeldamiseks „pidureid“. See aitab selgitada, miks mõnedel vanematel täiskasvanutel on suurenenud sensoorsed reaktsioonid ilma ilmsete inhibeerimise kadumise tunnusteta.
• Sild kliinikusse: kihtidele omased lähenemisviisid võivad valgustada, kuidas normaalne vananemine erineb haigustest, mille puhul on mõjutatud teised kihid ja mehhanismid – näiteks Alzheimeri tõve või sclerosis multiplex'i puhul on rohkem kaasatud muud müeliini/interneuronite tasemed ja tüübid.

Detailid, millele tähelepanu pöörata

• Ühes andmestikus oli inimeste käte kogupaksus S1-s ≈2,0 mm ja vanusevahe oli umbes –0,12 mm –, kuid peamine on see, et panustasid just sügavamad kihid, samas kui keskmine kiht paksenes.
• Autorid ei leidnud selgeid tõendeid nõrgenenud inhibeerimise kohta vanematel täiskasvanutel BOLD-tasemel; selle asemel täheldasid nad hiire ühe neuroni salvestustes suurenenud inhibeerivat koaktivatsiooni ja PV+ rakkude arvu suurenemist, mis on kooskõlas kompensatsiooni ideega.
• Pressimaterjalides esitletakse uuringut tõendina ajukoore "kihilisest" vananemisest ja sellest, et inimese ajukoor vananeb aeglasemalt kui varem arvati, vähemalt somatosensoorses tsoonis, kuna mõned kihid säilitavad või isegi suurendavad struktuurilisi "ressursse".

Autorite kommentaarid

Siin on see, mida autorid ise rõhutavad (lähtudes oma arutelu ja järelduste tähendusest):

• Vananemine ei ole „ühtlane hõrenemine“, vaid kiht-kihilt ümberstruktureerimine. Nad näevad nihkeid erinevates suundades: vanemate inimeste „sisenemiskiht“ IV tundub paksem ja müeliinirikkam, samas kui sügavad kihid annavad peamise panuse ajukoore üldisesse hõrenemisse. Seetõttu peidavad keskmised näitajad kogu ajukoore paksuse ulatuses olulisi muutusi – tuleb vaadata „kiht-kihilt“.
• Sensoorne sisend venib, võrgustik kohandub. Paksem/rohkem müeliniseeritud IV kiht eakatel on seotud pikemate sensoorsete sisenditega; hiiremudelis suureneb sensoorsete neuronite aktiivsus ja PV interneuronite osakaal, mis on tõenäoline kompensatsioonimehhanism ergastuse/inhibeerimise tasakaalu säilitamiseks.
• Sügavad kihid on vananemise puhul haavatav koht. Nende andmete kohaselt selgitavad just sügavad kihid vanusega seotud hõrenemist ja funktsionaalse modulatsiooni muutusi, samas kui keskmised kihid võivad näidata vastupidiseid nihkeid. Seega järeldus: erinevatel kihtidel on erinevad vananemistrajektoorid ja neid ei saa taandada ühele „keskmisele kõverale“.
• Kliinilise praktika ja meetodite mõju. Autorid pooldavad kihtidele omast optikat: sellised mõõdikud aitavad täpsemalt eristada normaalset vananemist haigustest (kus on mõjutatud teised kihid/mehhanismid) ja paremini tõlgendada suure tihedusega (7T) magnetresonantstomograafiat – nii struktuurilisi kui ka funktsionaalseid andmeid.
• Töö tugevuseks on inimese ja hiire vaheline „sild“. Inimeste 7T magnetresonantstomograafia kombineerimine kaltsiumikuvamise ja hiirte histoloogiaga andis kihtide lõikes ühtlase pildi. Autorite sõnul suurendab see inimeste leidude tõlgendamise usaldusväärsust ja viitab mehhanismidele (müeliin, PV interneuronid), mida saab edasi testida.
• Piirangud – ja kuhu edasi minna. Inimeste uuring on läbilõikeline (mitte samad osalejad ajas) ja keskendub primaarsele somatosensoorsele ajukoorele; vaja on pikisuunalisi uuringuid, teisi ajukoore piirkondi ja võrdlusi kliiniliste rühmadega. Samuti on oluline selgitada, mil määral on hiirtel esinevad 1:1 mehhanismid inimestele ülekantavad.

Lühidalt öeldes on nende seisukoht järgmine: aju vananeb „kiht kihi haaval“ ja see on nähtav nii struktuuris (müeliin, paksus) kui ka võrgustiku töös; ajukoore „sisend“ ja „väljund“ muutuvad erinevalt ning mõned mõjud näivad olevat adaptiivsed. See muudab diagnostika ja vanusega seotud muutuste uurimise lähenemisviisi.

Piirangud ja järgmine samm

Töö on läbilõikeline (erinevad inimesed, mitte samad ajas) ja keskendub primaarsele somatosensorsele ajukoorele; liikidevaheliste erinevuste mehhanism (inimene ↔ hiir) vajab samuti selgitamist. Ees ootavad pikisuunalised kihtidele omased uuringud ning testitakse, kuidas see „kihiline signatuur“ neurodegeneratiivsete ja demüeliniseerivate haiguste korral muutub.