Alzheimeri geenid ei ole kõigil ühesugused: uuring leidis 133 uut riskivarianti

Dementsuse puhul on geneetika pikka aega vaadanud peaaegu eranditult Euroopat. Uus artikkel ajakirjas Nature Communications murrab selle vaatenurga: teadlased on koostanud seni suurima rahvusvahelise Alzheimeri tõve ja sellega seotud dementsusega (AD/ADRD) seotud variantide kataloogi ning näidanud, et võtmegeenide mõju sõltub suuresti päritolust. Kõige olulisem on see, kuidas kuulus APOE ε4 "käitub" ja millised muud variandid võivad selle mõju suurendada või vastupidi leevendada.

Uuringu taust

Alzheimeri tõvel ja sellega seotud dementsuse vormidel (AD/ADRD) on tugev geneetiline komponent: haruldastest APP ja PSEN1/2 geenide väga penetrantsetest variantidest (perekondlikud vormid) kuni kümnete madala ja keskmise tugevusega "tavaliste" alleelideni, mis moodustavad polügeense riski. Selle taustal jääb üks geen - APOE - "raskeks ankruks": ε4 alleel suurendab oluliselt haiguse tõenäosust ja nihutab alguse vanust, samas kui ε2 kaitseb sagedamini. Kuid mõju ulatus ei ole universaalne: see sõltub geneetilisest päritolust, APOE ümbritsevast sidemete struktuurist ja naabermodifikaatoritest.

Ajalooliselt on valdav enamus dementsuse geneetilisi uuringuid läbi viidud Euroopa päritolu valimitega. See „eurotsentrism“ vähendab tulemuste ülekantavust: markerid, paneelid ja polügeensed indeksid toimivad halvemini Aafrika, Ladina-Ameerika, Lõuna-Aasia ja teiste päritolu inimeste puhul; haruldased variandid lihtsalt ei jõua silma alla, kuna neid on eurooplastel vähe või puuduvad üldse. Selle tulemusena saavad arstid riskialleelide „kallutatud“ loendeid ning patsiendid saavad individuaalse riski kohta vähem täpseid hinnanguid ja nõrgemaid eeldusi sihipäraseks ennetamiseks.

Selle lünga täitmiseks on loodud rahvusvahelised biopanga projektid. Need võimaldavad samaaegselt: (1) täpsustada haruldaste ja splaissinguvariantide kaarti AD/ADRD "põhigeenides" ( TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP jne); (2) otsida riskimodifikaatoreid APOE ε4 kandjates (alleelid TOMM40-s ja külgnevates piirkondades, samuti lookused väljaspool 19. kromosoomi); (3) uuesti hinnata variantide "patogeensust", võttes arvesse sagedusi ja mõjusid erinevates populatsioonides. See pakub ausamaid geneetilisi paneele, parandab polügeense hindamise kaasaskantavust ja avab akna "resistentsete" alleelide otsinguks – nende, mis leevendavad ε4 haavatavust.

Kliiniline kontekst on selge: mida täpsemalt me mõistame populatsioonipõhist riskiarhitektuuri, seda paremini saame kavandada sõeluuringuid, patsiente testimiseks stratifitseerida ja ennetavaid sekkumisi suunata. Teaduse jaoks on see samm eemale „keskmisest Euroopa geneetikast“ individualiseeritud esivanemate riskipildi poole, kus sama fenotüüp koosneb erinevatest geneetilistest kombinatsioonidest – ja seetõttu nõuab see erinevaid diagnostilisi ja terapeutilisi lahendusi.

Mida nad tegid?

• Me ühendasime 5 biopanka (All of Us, ADSP, UK Biobank, 100K Genomes, AMP PD).
• Analüüsisime 25 001 dementsuse juhtu ja 93 542 kontrollrühma 11 geneetiliselt esivanemalt (Euroopa, Aafrika, Ladina-Ameerika segunemised, aškenazi jne).
• Skannisime 11 AD/ADRD põhigeeni: APP, PSEN1, PSEN2, TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, APOE.

Uuring ei piirdunud pelgalt andmebaaside „kokkupanemisega“. Meeskond otsis spetsiaalselt haruldasi ja splaissinguvariante, kontrollis nende patogeneesi ClinVar/ACMG/CADD abil, arvutas polügeenset riski parima võimsusega valimis (ADSP) ja – mis kõige tähtsam – vaatas riskimodifikaatoreid APOE ε4 kandjatel erinevates populatsioonides. Tulemuseks on töökaart tulevaste sihipäraste ravimeetodite ja õiglaste, kaasavate kliiniliste uuringute jaoks.

Peamised järeldused

• Tuvastati 156 varianti, millest 133 olid uued. See on AD/ADRD paneeli suurim "täiendamine" korraga.
• Mitte-Euroopa rühmades leiti 26 potentsiaalselt põhjuslikku varianti, kusjuures eurooplastel puudusid 18 täielikult – see on veel üks argument, miks me ei saa piirduda ühe populatsiooniga.
• APOE tõepoolest „mängib teistmoodi”: näiteks rs449647-T suurendas riski Aafrika päritolu ε4 kandjatel, kuid vähendas seda eurooplastel; TOMM40:rs11556505-T seostus suurema riskiga ε4 kandjatel, eriti Euroopas.
• ε4 kandjatel on tuvastatud potentsiaalsed riski leevendavad tegurid: NOCT:rs13116075-G, CASS4:rs6024870-A, LRRC37A:rs2732703-G – kandidaadid esivanematest sõltuvate kaitsvate või modifitseerivate efektide tekkeks.
• Kontrollid sisaldasid 23 varianti, mida varem peeti patogeenseteks – see tuletab meelde, et annotatsioonid tuleb ümber mõelda, võttes arvesse päritolu ja suuri andmebaase.

Leidude ulatuse ja „tekstuuri“ mõistmiseks toovad autorid näiteid diagnoosidevahelistest „migrantidest“: PSEN1 p.R269H leiti mitte ainult varajase Alzheimeri tõve, vaid ka hilise algusega Alzheimeri tõve korral ning ALS-ist tuntud TARDBP p.G287S-i nähti esmakordselt varajase dementsuse korral – sellised seosed aitavad selgitada patsientide segafenotüüpe.

Miks see praegu oluline on

• Täpsemalt öeldes, sihtmärgid: erinevad esivanemad – erinevad riskikombinatsioonid. Teraapia ja ennetuspaneelid peaksid seda arvesse võtma.
• Õiglased kohtuprotsessid: Selleks, et ravimid toimiksid „kõigile“, vajavad randomiseeritud kontrollitud uuringud mitmerahvuselisi kohorte ja APOE modifikaatorite abil kihistumist.
• Õige geneetiline nõustamine: variant „mõnes patogeenne, teises neutraalne” lakkab olemast paradoks ja saab kliinilise genoomika normiks.

Kuidas seda täpselt uuriti?

• Lühikeste lugemistega WGS (NovaSeq; joondatud GRCh38-ga), missense/raaminihke/stop variantide ja splaissingu skriining, millele järgnes CADD>20 ja „ainult juhtude” sageduse filtreerimine.
• Ühendkuningriigi biopangas leiti avastamisetapis 815 sihtgeeni varianti; kontrollimine viidi läbi ADSP ja 100KGP abil.
• Hinnati fenotüüpide (AD, DLB, FTD jne) kattumist – sellest ka lood GRN-ist, MAPT-ist, TBK1-st ja GBA1-st.

Mida see praktika ja teaduse jaoks muudab?

• Diagnostilised paneelid peavad „elama“ ja olema lokaliseeritud: sama geenide „perekond“, kuid esivanemate erinevad prioriteedid.
• Biopangad ≠ "andmeprügimähis": autorid avasid veebibrauseri (MAMBARD) esivanemate sageduste/seostega – tööriist haruldaste leidude kiireks kontrollimiseks arstide ja teadlaste poolt.
• Uued ennetushüpoteesid: geneetiliselt motiveeritud sekkumisstrateegiate tee on resistentsete variantide otsing (mis lükkavad haiguse teket ε4 kandjatel edasi).

Nüansid ja piirangud

• See on geneetiline assotsiatsioonikaart, mitte funktsionaalne bioloogia: katseid on vaja teha "algajatega".
• Mitte kõiki markereid (näiteks C9ORF72 laiendusi) ei tabata WGS-i lühikeste lugemistega – mõned "keerulised" variandid jäävad "kulisside taha".
• Biopankade fenotüüpide standardiseerimine ja annotatsioonide kvaliteet on igavene väljakutse, kuid ulatus ja replikatsioon mitme andmebaasi vahel muudavad järeldused kindlamaks.

Kokkuvõte

See töö ei laienda lihtsalt dementsuse geneetiliste "kahtlusaluste" nimekirja – see õpetab meid lugema geneetikat esivanemate kontekstis. Kliiniku jaoks tähendab see testide ja eesmärkide täpsemat valikut, teaduse jaoks aga kaasavate randomiseeritud kontrollitud uuringute loomist ja riskifaktorite otsimist, mis suudavad APOE ε4 haavatavust "varjata".

Allikas: Khani M., Akçimen F., Grant SM jt. Alzheimeri tõve ja sellega seotud dementsuse vormide geneetiline iseloomustus biopanga tasandil erinevate esivanemate lõikes. Nature Communications (2025) 16:7554. DOI: 10.1038/s41467-025-62108-y