Diabeedi dešifreerimine: kuidas soolestiku mikrobioota mõjutab haiguse riski

Hiljutises ajakirjas Nature Medicine avaldatud uuringus uuris teadlaste meeskond enam kui 8000 metagenoomilist järjestust inimestelt, kellel oli prediabetes, 2. tüüpi diabeet ja normaalne glükeemiline staatus, et teha kindlaks, kuidas alatüübi- ja tüvespetsiifilised mikroobide omadused ja funktsioonid aitavad kaasa 2. tüüpi diabeedi patoloogilistele mehhanismidele.

II tüüpi diabeet on kiiresti kasvav ülemaailmne terviseprobleem, mis mõjutab enam kui 500 miljonit inimest kogu maailmas. II tüüpi diabeediga patsientidel väheneb kõhunäärme β-rakkude mass ja funktsioon aja jooksul ning insuliiniresistentsusega kaasneb sageli kerge süsteemne põletik.

On tõendeid, et soolestiku mikrobioomil on inimese ainevahetuses ja tervises oluline roll, sageli koostoimes geneetiliste ja keskkonnateguritega. Uuringud on tuvastanud ka erinevaid soolestiku mikroobide signatuure, mis on seotud II tüüpi diabeediga.

Siiski viidi paljud neist uuringutest läbi väikeste valimitega või ei kontrollinud selliseid tegureid nagu rasvumine või metformiini kasutamine.

Alatüübi- ja tüvespetsiifilise soolemikrobioomi funktsioonide rolli mõistmine molekulaarsel tasandil II tüüpi diabeedi patoloogias nõuab standardiseeritud andmeid suurelt populatsioonilt.

Selles uuringus analüüsisid teadlased metagenoomilisi andmeid 10 kohordi kohta Euroopast, Ameerika Ühendriikidest ja Hiinast, kellel oli normaalne glükeemiline staatus, prediabetes või II tüüpi diabeet, et dešifreerida soolemikrobioota tüvepõhiseid funktsioone ja molekulaarseid tunnuseid, mis mehaaniliselt aitavad kaasa II tüüpi diabeedi patoloogiale.

Kuigi varasemad uuringud on tuvastanud spetsiifilisi mikroobiliike ja mikroobikooslusi, mis suurendavad II tüüpi diabeedi metaboolset riski, ei arvestanud need asjaoluga, et mikroobi patogeensed mehhanismid on tüvespetsiifilised. Näiteks Escherichia coli K12 tüvi on kahjutu, samas kui O157 tüvi on patogeenne.

Teadlased said enam kui 8000 metagenoomilise sekveneerimise andmestikku kuuest avaldatud ja neljast uuest andmekogumist, mis hõlmasid kümmet erineva glükeemilise staatusega inimeste kohorti.

Kohortide fenotüübilisi andmeid ja metagenoomseid järjestusi töödeldi esmalt standardiseerimiseks ning lõplik uuringupopulatsioon koosnes 1851 II tüüpi diabeediga patsiendist, 2770 prediabeediga inimesest ja 2277 normaalse glükeemilise staatusega osalejast.

Andmekogumi ühtlustamiseks kasutati Ameerika Diabeedi Assotsiatsiooni diagnostilisi kriteeriume, mis hõlmavad suukaudset glükoositaluvuse testi, tühja kõhu plasma glükoosisisaldust, ravimite tarvitamist ja riskitegureid, nagu kehamassiindeks, samuti põletikuliste ja metaboolsete tegurite laboratoorseid teste.

Esmalt hinnati seost II tüüpi diabeedi staatuse ja üldise soolemikrobioomi konfiguratsiooni vahel. Seejärel kasutati regressioonimudeleid, et tuvastada liigitaseme tunnuseid ja mikroobide tunnuste jaotuse erinevusi rühmade vahel vastavalt glükeemilisele staatusele.

Teadlased viisid läbi ka kohortispetsiifilisi metaanalüüse, et uurida seost kogukonnatasandi mikroobide funktsiooni, näiteks ensüümide ja biokeemiliste radade, ning II tüüpi diabeedi vahel.

Lisaks viidi läbi tundlikke analüüse, et tagada, et II tüüpi diabeediga seotud tuvastatud mikroobsed signatuurid ei oleks osaliselt tingitud kaasuvatest haigustest.

Uuringus tuvastati 2. tüüpi diabeediga patsientidel düsbioosiga seotud 19 fülogeneetiliselt erinevat liiki. 2. tüüpi diabeediga patsientide soole mikrobioomis oli Clostridium bolteae suurem ja Butyrivibrio crossotus väiksem arvukus.

Lisaks on selle düsbioosi tõttu mikroobikoosluse tasandil toimuvad funktsionaalsed muutused seostatud glükoosi ainevahetushäirete ja II tüüpi diabeedi patoloogiaga.

Teised II tüüpi diabeediga seotud rajad, mis olid seotud funktsionaalsete muutustega mikroobide kogukonna tasandil, hõlmasid butüraadi käärimise vähenemist ja bakteriaalsete immunogeensete struktuurikomponentide suurenenud sünteesi.

Kui analüüsid lahendati spetsiifiliste bakteritüvede osas, leiti uuringus ka, et II tüüpi diabeedi patoloogia ja soole mikrobioomi vahelised seosed näitasid liikidevahelist heterogeensust.

Tüvespetsiifilised funktsioonid, nagu horisontaalne geeniülekanne, hargnenud ahelaga aminohapete biosüntees ning põletiku ja oksüdatiivse stressiga seotud funktsioonid, aitasid sellele heterogeensusele oluliselt kaasa.

II tüüpi diabeedi riski varieeruvus üksikisikute vahel oli seotud ka 27 soolestiku mikrobioota liigi, sealhulgas Eubacterium rectale'i liigisisese mitmekesisusega, millel ilmnes populatsiooni tasandil tüvespetsiifilisus.

Üldiselt näitas uuring, et soole mikrobioomi düsbioos mängib funktsionaalset rolli II tüüpi diabeedi patogeneesis, olles otseselt seotud selliste mehhanismidega nagu glükoosi metabolism ja butüraadi kääritamine.

Lisaks näitasid tulemused, et tüvespetsiifilised funktsioonid on heterogeenselt seotud II tüüpi diabeedi patoloogiaga, pakkudes uut teavet mehhanismide kohta, mille kaudu soole mikrobioom on seotud II tüüpi diabeediga.