Esimene kliiniline uuring näitab eesnäärmevähi CAR T-ravi ohutust ja efektiivsust

Eesnäärmevähi ravi immunoteraapiaga on praegu raskesti rakendatav. Maailma esimese faasi 1 kliinilise uuringu tulemused, kus kasutati kimäärse antigeeni retseptori (CAR) T-rakuteraapiat, mille on välja töötanud Ameerika Ühendriikide ühe suurima vähiuuringute ja raviorganisatsiooni City of Hope teadurid, näitasid aga, et patsiendid, kellel on; Täna ajakirjas Nature Medicine avaldatud 1. Faasi uuringu kohaselt saab eesnäärmevähki ohutult ravida rakupõhise immunoteraapiaga, millel on paljutõotav ravitoime.

Uuringus raviti 14 metastaatilise kastreerimisresistentse eesnäärmevähiga (mCRPC) patsienti, kellel diagnoositi eesnäärme tüviraku antigeen (PSCA), mis levib väljapoole eesnääret ega allu hormoonravile, kasutades CAR-ga T-ravi rakke.. Igal aastal sureb Ameerika Ühendriikides rohkem kui 34 000 seda tüüpi eesnäärmevähki põdevat meest.

Saul Priceman, Ph.D., City of Hope'i dotsent, hematoloogia ja vereloomerakkude siirdamise osakonna, ja kolleegid töötasid välja CAR T-rakud, mis on suunatud eesnäärme tüviraku antigeenile (PSCA), mis on tuvastatud eesnäärmevähiga patsientidel tugevalt ekspresseeritud. Ravi käigus võeti vereringest patsiendi immuunrakud - T-rakud - ja programmeeriti need laboris ümber CAR-idega, et tuvastada ja rünnata vähirakkude pinnal olevat PSCA valku. Seejärel süstiti CAR T-rakud vähirakkude hävitamiseks tagasi patsiendi kehasse.

Eesnäärmevähki on nimetatud immuunkõrbeks – see on udune kasvaja, mida immunoteraapiaga on raske ravida, kuna paljud T-rakud ei satu kasvajasse. Sellest ülesaamiseks on vaja midagi tõeliselt võimsat. Meie uuring näitab, et City of Hope'i eesnäärmevähi CAR T-rakuteraapia võib olla samm selle eesmärgi saavutamise suunas.

Tanya Dorff, PhD, Hope'i linna genitaalhaiguste programmi osakonna direktor ning meditsiinilise onkoloogia ja terapeutiliste uuringute osakonna professor

"Meie uuringu peamine järeldus on, et sihitud PSCA CAR T-rakud on mCRPC vastu ohutud ja tõhusad," lisas Priceman. "See avab võimaluse seda tüüpi rakulist immunoteraapiat edasi arendada nende patsientide jaoks, kellel pole praegu muid tõhusaid ravivõimalusi."

Uuringu eesmärk oli uurida ravi ohutust ja annust piiravat toksilisust, samuti esialgseid andmeid ravi efektiivsuse kohta patsientidel.

Uuringu tulemus: patsiendid said ühekordse 100 miljoni CAR T-raku infusiooni ilma eelneva lümfodepletsiooni keemiaravita, mida kasutatakse regulaarselt verehaiguste raviks, et suurendada CAR T-rakkude ravi tõhusust. Kuna see oli esimene CAR T-rakkude kliiniline uuring, oli oluline hinnata ainult CAR T-rakkude ohutust patsientidel. Sama annuse CAR T-rakkude ja lümfodepletsiooni korral tekkis annust piirav toksilisuse komplikatsioon põiepõletik ehk põieärritus. Dorff selgitas, et PSCA esineb ka põies, nii et CAR T-rakud ründasid tõenäoliselt põie rakke, põhjustades põletikku. Seejärel lisasid teadlased uuringusse uue rühma, mille lümfisisaldus vähenes, mis leevendas seda toksilisust. Neljal patsiendil 14-st vähenes PSA tase, mis on eesnäärmevähiga patsientide haiguse progresseerumise marker, sealhulgas ühel patsiendil oli märkimisväärne langus. Pildid näitasid ravivastust ravitud patsientide alamrühmas. Viiel patsiendist 14-st oli kerge kuni mõõdukas tsütokiinide vabanemise sündroom, mis võib olla põhjustatud tsütokiinide suurest ja kiirest vabanemisest immuunrakkudest ja on tavaline kõrvalnäht pärast CAR T-rakkude ravi. CRS on ravitav kõrvalmõju. CAR T-rakud ei püsinud kõrgel tasemel pärast 28-päevast vaatlusperioodi, piirates ravi efektiivsust. See kujutab endast levinud probleemi tahkete kasvajate ravimisel kasutatavate CAR T-rakkude valdkonnas, mida teadlased kavatsevad lahendada City of Hope'i järeluuringus, kasutades teraapiat, mis on nüüd saadaval registreerimiseks. Üks patsient, kes oli juba läbinud mitmeid varasemaid ravimeetodeid, reageeris CAR T-rakkude ravile positiivselt. Tema PSA tase langes 95% ning ka vähk tema luudes ja pehmetes kudedes vähenes. Ta koges seda positiivset vastust umbes kaheksa kuud.

"Patsiendi tulemused olid väga julgustavad ja oleme sügavalt tänulikud tema osalemise eest meie uuringus, samuti teistele patsientidele ja nende peredele," ütles Dorff. "Soovime selle raviga jätkata ja suurendada CAR T-rakkude arvu ning jätkuvalt hoolikalt jälgida kõiki terviseprobleeme, kuna usume, et see võib parandada ravi efektiivsust."

1b faasi kliinilise uuringu eesmärk on kaasata kuni 24 patsienti.

City of Hope, tunnustatud liider CAR T-rakuteraapia valdkonnas, on pärast CAR T-rakuteraapia programmi käivitamist 1990. Aastate lõpus ravinud peaaegu 1500 patsienti. Asutusel on jätkuvalt üks ulatuslikumaid CAR T-rakuteraapia kliinilisi uurimisprogramme maailmas, praegu on käimas ligikaudu 70 CAR T-raku kliinilist uuringut, sealhulgas 13 erinevat tüüpi soliidtuumorit. Uuringutes kasutatakse City of Hope’i väljatöötatud ravimeetodeid ja tööstustooteid. Hiljutises ajakirjas Nature Medicine avaldatud uuringus tutvustati City of Hope’i CAR T-rakuteraapiat ajukasvajate raviks.