Esimene kliiniline uuring näitab CAR T-ravi ohutust ja tõhusust eesnäärmevähi puhul

Eesnäärmevähi ravimine immunoteraapiaga on praegu keeruline. Kuid maailma esimese I faasi kliinilise uuringu tulemused, milles kasutati kimäärse antigeeni retseptori (CAR) T-rakuteraapiat, mille töötasid välja City of Hope® teadlased, mis on üks USA suurimaid vähiuuringute ja -ravi organisatsioone, näitavad, et eesnäärmevähiga patsiente saab ohutult ravida paljulubava terapeutilise aktiivsusega rakulise immunoteraapiaga, selgub täna ajakirjas Nature Medicine avaldatud I faasi uuringust.

Uuringus raviti CAR T-rakuteraapiaga 14 metastaatilise kastratsiooniresistentse eesnäärmevähiga (mCRPC) patsienti, kellel eesnäärme tüvirakkude antigeen (PSCA) on levinud eesnäärmest kaugemale ja ei reageeri enam hormonaalsele ravile. Ameerika Ühendriikides sureb igal aastal seda tüüpi eesnäärmevähiga üle 34 000 mehe.

Saul Preisman, PhD, City of Hope'i hematoloogia ja vereloome rakkude siirdamise osakonna dotsent ja tema kolleegid töötasid välja CAR T-rakud, mis on suunatud eesnäärme tüvirakkude antigeeniks (PSCA) nimetatud valgu vastu, mille ekspressioon on eesnäärmevähiga patsientidel kõrge. Ravi hõlmas patsiendi immuunrakkude, mida nimetatakse T-rakkudeks, võtmist vereringest ja nende ümberprogrammeerimist laboris CAR-iga, et need ära tunneksid ja ründaksid vähirakkude pinnal olevat PSCA valku. Seejärel infundeeriti CAR T-rakud tagasi patsienti vähirakkude hävitamiseks.

Eesnäärmevähki on nimetatud immuunkõrbeks – kasvajaudukogu on immunoteraapiaga raske ravida, kuna kasvajasse ei pääse palju T-rakke. Selle ületamiseks on vaja midagi tõeliselt võimast. Meie uuring näitab, et City of Hope'i CAR T-rakuteraapia eesnäärmevähi raviks võib olla samm selle eesmärgi saavutamise suunas.

Tanya Dorff, MD, PhD, on City of Hope'i urogenitaalhaiguste programmi osakonnajuhataja ja meditsiinilise onkoloogia ja terapeutiliste uuringute osakonna professor.

„Meie uuringu peamine järeldus on see, et PSCA-sihitud CAR T-rakud on mCRPC vastu ohutud ja tõhusad,“ lisas Priceman. „See avab võimaluse seda tüüpi rakulise immunoteraapia edasiseks arendamiseks patsientidele, kellel praegu puuduvad muud tõhusad ravivõimalused.“

Uuringu eesmärgid olid uurida ravi ohutust ja annust piiravat toksilisust, samuti saada esialgseid andmeid ravi efektiivsuse kohta patsientidel.

Uuringu tulemus: Patsiendid said ühekordse infusioonina 100 miljonit CAR T-rakku ilma eelneva lümfodepletsiooni keemiaravita, mida tavaliselt kasutatakse verehaiguste raviks CAR T-rakkude ravi efektiivsuse suurendamiseks. Kuna see oli esimene CAR T-rakkude kliiniline uuring, oli oluline hinnata CAR T-rakkude ohutust ainult patsientidel. Sama annuse CAR T-rakkude ja lümfodepletsiooni korral tekkis annust piirav toksilisuse tüsistus tsüstiit ehk põieärritus. Dorff selgitas, et PSCA-d esineb ka põies, seega ründasid CAR T-rakud tõenäoliselt põierakke, põhjustades põletikku. Seejärel lisasid teadlased uuringusse uue rühma, kellel oli vähenenud lümfodepletsioon, mis leevendas seda toksilisust. Neljal 14-st patsiendist oli PSA taseme langus, mis on eesnäärmevähiga patsientide haiguse progresseerumise järjestikune marker, sealhulgas ühel patsiendil oli märkimisväärne langus. Pildid näitasid ravivastust ravitud patsientide alarühmas. Viiel 14-st patsiendist oli kerge kuni mõõdukas tsütokiinide vabanemise sündroom, mille võib põhjustada tsütokiinide kiire ja ulatuslik vabanemine verre immuunrakkudest ning mis on CAR T-rakkudega ravi järgselt sagedane kõrvaltoime. CRS on ravitav kõrvaltoime. CAR T-rakkude tase ei püsinud kõrgel tasemel kauem kui 28-päevane vaatlusperiood, mis piiras ravi efektiivsust. See kujutab endast levinud probleemi CAR T-rakkude kasutamisel tahkete kasvajate ravis, mida teadlased plaanivad lahendada Hope'i linnas läbiviidavas järelkontrollis, kasutades nüüdseks registreerimiseks saadaval olevat ravi. Üks patsient, kes oli juba läbinud mitu varasemat ravi, reageeris CAR T-rakkude ravile soodsalt. Tema PSA tase langes 95% ja ka tema luudes ja pehmetes kudedes olev vähk kahanes. Ta koges neid positiivseid reaktsioone umbes kaheksa kuud.

„Patsiendi tulemused olid väga julgustavad ja oleme talle meie uuringus osalemise eest sügavalt tänulikud, samuti teistele patsientidele ja nende perekondadele,“ ütles Dorff. „Soovime selle raviga jätkata ja suurendada CAR T-rakkude arvu ning jälgida tähelepanelikult ka kõiki terviseprobleeme, kuna usume, et see võib ravi efektiivsust parandada.“

1b faasi kliinilises uuringus, milles kasutatakse PSCA CAR T-rakkude ravi koos kiiritusraviga kasvajavastase aktiivsuse suurendamiseks, on kavas kaasata kuni 24 patsienti.

City of Hope, CAR T-rakuteraapia tunnustatud liider, on alates oma CAR T-rakuteraapia programmi käivitamisest 1990. aastate lõpus ravinud ligi 1500 patsienti. Asutusel on jätkuvalt üks maailma ulatuslikumaid CAR T-rakuteraapia kliiniliste uuringute programme, kus praegu on käimas ligi 70 CAR T-raku kliinilist uuringut, sealhulgas 13 erinevat tüüpi tahke kasvaja puhul. Uuringutes kasutatakse City of Hope'i väljatöötatud ravimeetodeid ja tööstustooteid. Hiljuti ajakirjas Nature Medicine avaldatud uuringus tutvustati City of Hope'i CAR T-rakuteraapiat ajukasvajate raviks.